【摘 要】
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BH-3模拟药物ABT-737在多种癌细胞中均具有抗肿瘤活性。但是,由于耐药性,ABT-737对人类结直肠癌的抗肿瘤作用很弱。我们先前从被感染的黄赭鹅膏菌中分离纯化出的轮枝孢菌素A是一种天然化合物。在本项研究中,我们旨在通过将轮枝孢菌素A与ABT-737联合使用来克服结直肠癌中观察到的ABT-737耐药性并阐明其潜在的分子机制。通过MTT法测定人结直肠癌HT29和LS411N细胞的存活率,发现轮枝
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BH-3模拟药物ABT-737在多种癌细胞中均具有抗肿瘤活性。但是,由于耐药性,ABT-737对人类结直肠癌的抗肿瘤作用很弱。我们先前从被感染的黄赭鹅膏菌中分离纯化出的轮枝孢菌素A是一种天然化合物。在本项研究中,我们旨在通过将轮枝孢菌素A与ABT-737联合使用来克服结直肠癌中观察到的ABT-737耐药性并阐明其潜在的分子机制。通过MTT法测定人结直肠癌HT29和LS411N细胞的存活率,发现轮枝孢菌素A通过诱导细胞凋亡增强结直肠癌对ABT-737的敏感性。通过Annexin V-FITC/PI双染色并流式细胞仪分析,发现轮枝孢菌素A与ABT-737联合使用后发生的细胞死亡是由凋亡引起。在分子水平上,通过蛋白质印迹分析发现ABT-737和轮枝孢菌素A的组合确实可提高BIM蛋白水平并诱导BAX易位,增加肿瘤细胞的凋亡;使用特定的BIM-si RNA沉默BIM基因,则肿瘤细胞凋亡减少,表明轮枝孢菌素A增加肿瘤细胞对ABT-737的敏感性依赖促凋亡蛋白BIM。此外,本文研究还表明,轮枝孢菌素A诱导胞内BIM蛋白水平升高而不是基因水平提高,可能是通过抑制MEK/ERK途径减少BIM的磷酸化水平而获得。综上所述,轮枝孢菌素A可以抑制MEK/ERK信号通路从而翻译后调节促凋亡蛋白BIM不发生磷酸化,进一步上调胞内BIM蛋白的表达,增敏结直肠癌细胞对ABT-737诱导的凋亡,表明轮枝孢菌素A可用作MEK抑制剂促进结直肠癌细胞对ABT-737类BH3模拟物敏感性的潜在应用。
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