细胞是生命活动的最基本单元,蛋白质是细胞活动及可塑性的重要执行者。细胞可塑性的调控在分子水平体现为动态的蛋白-蛋白相互作用网络。网络的有机交联及其作用的物理学和化学内涵决定了细胞可塑性。控制细胞功能的分子过程是高度动态和复杂的,以合成小分子化合物为工具,可逆地和特异性地操纵细胞内大分子,对于理解这些过程非常必要。计算机辅助药物设计可以大幅降低发现活性小分子的成本,使得一般的生物学实验室可以承受。基于结构的虚拟筛选是计算机辅助药物设计的常用方法,即基于已被解析的蛋白结构,通过分子对接计算小分子与蛋白的结合能力,从而筛选小分子数据库。有丝分裂中存在大量的蛋白质复合物。蛋白-蛋白相互作用的小分子抑制剂可以高度特异性地抑制这些复合物的组装,为有丝分裂研究提供很大帮助,并具有成为低毒副作用的抗癌药物的前景。BUBR1是纺锤体组装检验点（SAC）中的重要蛋白。其TPR结构域结合KNL1,对其动点定位和SAC发挥功能都起到重要作用。基于BUBRlTPR结构域的晶体结构,我选取两个小分子结合口袋,并用于对ZINC数据库中的Clean Leads文库以及NCI文库的虚拟筛选。CENP-T-W-S-X是一个异四聚体的蛋白质复合物,定位在内层动点,连接外层动点和着丝粒。CENP-T-W-S-X复合物的核心结构与核小体类似,并同样能缠绕DNA。以鸡源CENP-T-W-S-X复合物晶体结构为模版,我建立和优化了人源CENP-T-W-S-X复合物的同源模型,分析并选择了结合位点,位于CENP-S-X二聚体上与CENP-T-W二聚体相互作用的界面上。通过对比人源CENP-S-X的同源模型和几个不同晶体结构,从中选出了一个结构用于对MolPort文库的虚拟筛选。经过对BUBR1 TPR结构域进行虚拟筛选的过程中,对小分子结构和分子对接结果之间关系进行的探索,我建立了一种结合了基于结构的虚拟筛选和相似性检索的全新方法,并用于对CENP-S-X二聚体和对LKB1激酶的虚拟筛选。这种方法可以大幅提高虚拟筛选的效率,并能至少节省三分之二的计算资源。一种将虚拟筛选结果可视化的全新方法也建立起来。借助于Cytoscape软件和ChemViz2插件,可以生成化学相似性网络,每一个小分子的结构和打分值可以在网络中被可视化。这个网络既可以用来选取小分子,也可以用来分析虚拟筛选的过程。另外,蛋白结构的预处理、同源建模、结合口袋鉴定、从ZINC数据库下载数据等方法也在本文中进行了讨论。目前我们正在进行所选取小分子的细胞生物学表型分析和生化实验,以验证其活性和选择性。萎缩性胃炎是胃黏膜功能退化的一种慢性炎症过程,并会导致胃腺结构的缺失。长期的萎缩性胃炎会导致胃酸减少症、胃酸缺乏症、巨幼红细胞性贫血、缺铁性贫血、肠化生、胃癌等后果。发现萎缩性胃炎的全新靶标或生物标记物将有助于此疾病的研究、治疗和诊断。通过建立一种结合了二维差异显示凝胶电泳、质谱、功能相关性网络的全新方法,可以在只基于十几个电泳胶点的情况下预测全新的靶标或生物标记物。Cytoscape或GeneMANIA都可以用来生成功能相关性网络。另外,一种通过选取不同的数据集来处理质谱鉴定中不确定性问题的方法也在本文中进行了讨论。进一步的临床相关、前瞻性实验验证及回顾性病理学和流行病学分析将进一步提升精确医学诊治的效率。