活性氧（reactive oxygen species,ROS）诱导的氧化应激在癌症的启动、促进和发展阶段均扮演着重要角色。相比于正常细胞,癌细胞需要更高水平的ROS维持其恶性表型,同时依赖于更高浓度的还原型谷胱甘肽（GSH）和硫氧还蛋白还原酶（TrxR）等控制ROS水平的进一步提高,避免达到“ROS死亡阈值”,从而逃逸凋亡。因此癌细胞呈现出异常的氧化还原稳态,比正常细胞更加容易受制于ROS诱导的氧化性损伤。针对ROS在致癌和抗癌的矛盾角色,有学者评论为“A breath of life or death”（生死一线间）。这触发了一个关键的科学问题:如何针对癌细胞异常的氧化还原稳态设计抗癌分子?为此,本论文以天然产物姜黄素为先导,基于氧化还原调控策略设计其单羰基类似物作为抗癌分子,针对癌变的三个阶段（启动、促进和发展）开展相关研究工作。包括:针对癌症的启动过程,从抗氧化（清除ROS）角度设计核因子红血球-2相关因子2（Nrf2）激活剂和细胞保护试剂;针对癌症的启动过程,从抗氧化角度设计核转录因子-κB（NF-κB）抑制剂和抗炎试剂;针对癌症的促进阶段,从促氧化（促进ROS生成）角度设计Trx R抑制剂和选择性细胞毒试剂;针对癌症的发展阶段,设计促氧化的肿瘤转移抑制剂。整个论文的系统性和特色性体现在:（A）针对癌变的三个阶段开展研究工作;（B）聚焦于氧化还原调控策略设计抗癌分子;（C）以姜黄素为先导设计其单羰基类似物并探究活性分子的细节性机制。具体内容如下:（1）Nrf2信号通路的激活能有效降低氧化应激,是设计癌预防试剂的关键策略。我们以t-BHP诱导的Hep G2细胞氧化损伤为模型,发现:邻-F取代的3,5-bis（（E）-2-fluorobenzylidene）piperidin-4-one（CN-2F）是一个有前景的Nrf2依赖的细胞保护试剂。凭借其Michael受体单元和邻位取代模式,CN-2F通过至少三种途径激活Nrf2信号传导,包括对Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白1（Keap1）上的半胱氨酸（Cys）-151和Cys-288残基的共价修饰;c-Jun N末端激酶（JNK）、细胞外信号调节激酶（ERK）和p38丝裂原活化蛋白激酶（p38）的磷酸化以及抑制Nrf2的降解,最终促进II相解毒酶（GCLC、GCLM和HO-1）的表达保护细胞免遭氧化性损伤。（2）NF-κB介导的慢性炎症与癌症的启动过程密切相关。我们以脂多糖（LPS）诱导的RAW264.7炎症细胞为模型,发现:邻-CF3取代的姜黄素单羰基哌啶酮类似物3,5-bis（（E）-2-（trifluoromethyl）benzylidene）piperidin-4-one（CNH-2）是一个有前景的抗炎分子。机制研究表明:CNH-2凭借其Michael受体单元和邻位取代模式,抑制ROS的产生改善LPS诱导的氧化应激,共价修饰IκB激酶β（IKKβ）的Cys-46残基抑制NF-κB核转录,下调MAPKs（JNK和ERK）蛋白表达,从而发挥抗炎作用。此外,CNH-2能显著减轻LPS诱导的小鼠急性炎症过程中的肝肾损伤。（3）尽管促氧化抗癌药物（Prooxidative anticancer agents,PAAs）的确能通过促进ROS的生成杀死癌细胞,然而它不可避免地提高了正常细胞中的ROS水平,导致治疗窗狭窄和毒副效应,严重限制了其临床应用。为了开发在癌细胞中选择性产生ROS的PAAs,我们设计了三个系列共21个姜黄素五碳单羰基类似物。具体包括:引入环己酮、哌啶酮和甲基哌啶酮三种链接模式以及在这三种链接的邻、间和对位引入吸电子的三氟甲基和给电子的甲氧基。从这些设计的分子中,我们鉴定了间位-CF3取代的姜黄素单羰基哌啶酮类似物3,5-bis（（E）-3-（trifluoromethyl）benzylidene）piperidin-4-one（CNH-3）是一种高效和选择性ROS产生试剂。它有效区分人肺癌细胞NCI-H460(IC50=0.44μM)和人正常肺细胞MRC-5(IC50=14.09μM)并选择性地杀死NCI-H460（选择性指数为33）。它也是比常规化疗药物5-氟尿嘧啶和喜树碱更加有效的选择性细胞毒试剂。机理研究揭示了:它凭借其Michael受体单元和间位取代模式,能够共价修饰Trx R1的硒代半胱氨酸（Sec）-498残基,抑制Trx R酶活性和胞内Trx R蛋白表达,消耗GSH,实现高效和高选择性在人肺癌细胞NCI-H460中产生ROS,进而以ROS依赖的方式促进线粒体介导的NCI-H460细胞凋亡和脂质过氧化介导的铁死亡。更为重要的是,BALB/c裸鼠异种移植瘤模型同样证实了CNH-3具有优异的体内抗癌活性。本研究以CNH-3为例,诠释了基于靶向癌细胞中过表达的Trx R开发选择性产生ROS的PAAs这一策略的重要性和可行性。（4）肿瘤转移是癌症发展阶段造成患者死亡的主要原因。据此,本论文进一步探究了姜黄素单羰基哌啶酮类似物作为促氧化肿瘤转移抑制剂的可能性和SAR。SAR研究揭示:CNH-3具有最高的显著抑制人结肠癌HCT-116细胞愈合迁移的能力。机制研究表明:CNH-3通过共价修饰Trx R和消耗GSH,促进ROS产生,导致缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）的降解,逆转上皮-间充质转化（EMT）过程,最终抑制HCT-116细胞侵袭和转移。本研究以CNH-3为例,诠释了开发促氧化肿瘤转移抑制剂的可行性,并揭示了促进肿瘤细胞中ROS的产生能显著抑制HIF-1α的表达。