痹证属于现代医学中风湿病范畴,包括风湿性关节炎、类风湿性关节炎（RA）等。“乌头汤”源于汉代医圣张仲景所著《金匮要略》,由制川乌、麻黄、黄芪、甘草和白芍五种药材组成,治疗痹症的历史悠久,临床疗效显著。本论文以探究乌头汤治疗RA的“药-靶-通路”为主线,利用超高效液相色谱-质谱联用技术（UPLC-MS）阐明乌头汤治疗RA的潜在药效成分及其体内过程,明确“药效物质”,并基于靶向网络药理学、代谢组学和16S rRNA基因测序等技术阐明乌头汤治疗RA的“靶点”和“通路”,深入研究其作用机制。1.口服乌头汤后,通过鉴定入血成分明确乌头汤的体内药效物质。通过药物代谢动力学和组织分布研究进一步明确主要药效物质在健康大鼠和佐剂诱导性关节炎（AIA）大鼠体内吸收、代谢和分布过程的差异。运用靶向网络药理学研究方法,构建“药物-靶点-通路-疾病”互作网络,结果显示1 1条炎症或免疫反应相关通路及COX-2和TNF-α等10个核心靶点是乌头汤治疗RA的关键。最后,利用脂多糖诱导RAW 264.7细胞建立体外炎症模型,验证了乌头汤对核心靶点COX-2和TNF-α的调节作用。2.全面地分析了甘草体内可吸收入血的成分及其在体内的代谢途径,鉴定出14种甘草入血的原型成分和33种代谢物。明确了 7种关键药效物质（6种原型成分和1种代谢物）在正常大鼠和AIA大鼠体内药代动力学特征的差异,以及甘草摄入对21种内源性代谢物的调节作用。通过外源性药物成分与内源性代谢物的相关性分析,找出了来自于色氨酸代谢通路的甘草治疗RA的5种关键生物标志物。通过靶向网络药理学分析获得甘草治疗RA所调节的11种关键靶点。本工作明确了甘草治疗RA的关键药效物质、关键生物标志物和关键靶点,系统地阐明了甘草治疗RA的药效物质基础和作用机制。3.利用16S rRNA基因测序技术,理清了 AIA大鼠的肠道菌群变化以及乌头汤治疗RA所调节的关键菌群。采用靶向代谢组学研究方法,分析了包括短链脂肪酸、胆汁酸和色氨酸代谢物在内的31种重要菌群代谢物的含量变化。结果表明,乌头汤可以缓解RA引起的肠道菌群紊乱以及菌群代谢物的异常变化。“肠道菌群-菌群代谢物-药效指标”相关性分析显示,乌头汤可以通过调节肠道菌群和菌群代谢物来调节机体炎症反应和肠道屏障功能,从肠道菌群和菌群代谢物的角度阐明了乌头汤治疗RA的作用机制。4.通过药效学实验评价了乌头汤、乌头汤中多糖组分和乌头汤中小分子组分的药效。利用16S rRNA基因测序技术明确了乌头汤、多糖组分和小分子组分对RA引起的肠道菌群紊乱的调节作用。通过药代动力学研究阐明了多糖组分对小分子组分中23种药效成分的药代动力学特征的调节作用。结果表明,乌头汤的药效及对肠道菌群紊乱的调节作用均优于多糖组分和小分子组分,多糖可以通过调节肠道菌群组成来改变13种小分子药效成分的药代动力学特征,显示出乌头汤作为复方整体用药的合理性和优越性。