乙酰化是一种常见的组蛋白质翻译后修饰,通过调节染色质构象调控基因转录。研究表明,组蛋白乙酰基转移酶（Histone acetyltransferase,HAT）和组蛋白去乙酰化酶（Histone deacetylase,HDAC）调控组蛋白乙酰化的程度。HAT将乙酰辅酶A的乙酰基部分转移到组蛋白的赖氨酸（Lys）残基上,使染色质构象更加松散,进一步招募转录因子促进基因转录;而HDAC可以去除组蛋白Lys残基上的乙酰基,使染色质结构更加紧密,进而抑制基因的转录。HDAC在多种肿瘤的发生发展中发挥重要的作用,通过调控基因的转录调节肿瘤的增殖和转移进而影响患者的预后。作为肿瘤治疗的药物靶点,针对HDAC设计抑制剂在血液肿瘤治疗方面取得显著的成果,但其应用在实体肿瘤的治疗效果仍不理想。因此,针对HDAC设计新型的HDAC抑制剂,对实体肿瘤治疗具有重要的研究意义。本论文以HDAC为靶点,以文献报道中的具有抗肿瘤活性的结构作为母核（CAP）,设计合成了两个不同系列的化合物。1.以四氢苯并噻唑为结构母核的新型HDAC抑制剂的设计合成与活性研究课题采用4,5,6,7-四氢苯并噻唑作为结构母核来设计与合成一系列异羟肟酸化合物。四氢苯并噻唑结构被作为良好的抗肿瘤活性和神经退行性疾病（如PD、AD）的活性结构在多个文献以及专利中报道过。本实验以FDA批准的上市药物SAHA中的异羟肟酸结构作为与HDAC酶的锌离子结合基团（ZBG）,通过Linker,与四氢苯并噻唑（Cap）连接。共设计合成了16个化合物,通过HDAC酶活性和非小细胞肺癌细胞系A549细胞活性实验,筛选出先导化合物6h进行后续的实验研究。通过细胞周期实验、细胞凋亡实验、划痕实验、Transwell实验、抗血管生成实验、Western blot实验、顺铂协同性实验、化合物体外代谢实验和斑马鱼体内实验,进一步证实了化合物6h具有良好的抗肿瘤活性,并且在抑制癌细胞增殖、侵袭以及血管生成方面接近或优于阳性对照药（上市的泛HDAC抑制剂SAHA和处于临床Ⅲ期试验的HDAC6抑制剂ACY1215）。2.新型Tubulin和HDAC双靶点抑制剂的设计合成以及活性研究微管蛋白（Tubulin）在细胞的有丝分裂中发挥着极其重要的作用,影响肿瘤的发生发展。根据微管的聚合和解聚的动力学特征设计的微管抑制剂可以干扰多种细胞功能,包括有丝分裂、细胞信号传导、细胞内转运和血管生成。微管蛋白有三个不同的小分子结合位点:即紫杉烷结合位点、长春花碱结合位点和秋水仙碱结合位点。紫杉烷和长春花生物碱目前已经成功地用于癌症的临床治疗。然而,虽然秋水仙碱是一种有效的化合物,但由于其在有效药物浓度下对正常组织的毒性过强,其临床应用受到限制。不过秋水仙碱的α,β烯酮结构作为结合秋水仙结合位点的主要活性结构为我们的化合物结构设计提供了很好的思路。本课题以具有α,β烯酮结构的查尔酮作为Cap,与具有异羟肟酸结构的锌离子结合基团通过碳碳双键（Linker）连接,从而使设计的化合物达到同时作用于Tubulin和HDAC两个靶点的目的。本课题设计合成了一个化合物,并经过一系列酶活性、细胞活性以及其他细胞功能实验的验证,筛选出其具有HDAC8选择性抑制的先导化合物,并且其人神经瘤胶质细胞U87细胞活性的IC50达到nM级别。