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目的吡嗪酰胺是一种抗结核药物,在抗结核治疗过程中可引起患者肝脏及肠黏膜屏障损伤;益生菌是一类对机体有益的活的微生物。本研究拟探讨益生菌(干酪乳杆菌,Lc S)补充对吡嗪酰胺致大鼠肝脏及肠黏膜损伤的影响,为合理应用益生菌改善抗结核药物不良反应提供参考依据。方法将40只成年雄性SD大鼠随机分为正常对照组(C组)、吡嗪酰胺组(L0组)、低剂量Lc S组(L1组)、高剂量Lc S组(L2组)。L0组、L1组和L2组均先给予吡嗪酰胺处理,以建立肝损伤模型;L0组为阳性药物组,1小时后给予生理盐水10m L·kg-1·d-1灌胃;L1组和L2组大鼠1小时后分别给予10 m L·kg-1·d-1和20 m L·kg-1·d-1干酪乳杆菌(Lc S)(108 CFU·m L-1)灌胃;C组以等体积生理盐水灌胃;持续10周。HE染色观察各组大鼠肝脏及结肠组织病理学变化,并对肝脏进行组织病理学评分;速率法检测各组大鼠血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天门冬氨酸氨基转移酶(AST)水平;蛋白质印迹法检测结肠紧密连接蛋白Occludin和ZO-1表达水平;实时荧光定量PCR技术对大鼠粪便中的双歧杆菌、乳酸杆菌及大肠杆菌16Sr DNA V3可变区进行定量分析;酶联免疫吸附法测定结肠分泌型免疫球蛋白A(s Ig A)、β-防御素-2(βD-2)水平,血清及结肠脂多糖(LPS)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-10(IL-10)、白细胞介素-12(IL-12)水平。结果经吡嗪酰胺处理10周后,L0组大鼠HE染色切片显示肝细胞中度水肿,出现明显的气球样变并伴有炎性细胞浸润,组织病理学评分达到3.20分,血清ALT及AST水平显著高于C组,显示肝损伤造模成功。大鼠结肠隐窝深度、上皮杯状细胞比例、结肠紧密连接蛋白Occludin和ZO-1表达水平、s Ig A水平均显著降低;βD-2水平升高了48.1%;在干预第6周末,大鼠粪便内大肠杆菌数量明显升高,双歧杆菌和乳酸杆菌的数量明显降低,结果显示吡嗪酰胺对大鼠肠黏膜造成损伤。大鼠血清及结肠LPS、TNF-α、IL-6、IL-12水平均较高(P<0.05),血清及结肠IL-10水平较低。经过不同剂量的益生菌干预10周后,L1组和L2组大鼠肝小叶结构均较L0组得到明显改善,病理学评分分别降低到0.40分和0.30分,血清ALT和AST水平分别降低到73.10 U/L,73.60 U/L和150.50 U/L,143.80 U/L,显著低于L0组的95.90U/L和188.60 U/L,提示补充益生菌可以改善肝损伤。结肠隐窝深度分别增加了41.5%和59.7%,βD-2水平明显降低,s Ig A水平升高。L2组大鼠上皮杯状细胞比例升高了7.6%,结肠紧密连接蛋白Occludin和ZO-1表达量分别升高了59.7%和97.9%,在干预第6周末及干预第10周末,双歧杆菌和乳酸杆菌的量明显升高,大肠杆菌的量明显降低,提示益生菌可以改善大鼠肠黏膜屏障损伤。L1组和L2组大鼠血清TNF-α、IL-6、IL-12水平均明显降低,IL-10水平均达到了L0组的1.2倍;结肠LPS、IL-6、IL-12水平均降低(P<0.05),IL-10水平均明显升高。L2组大鼠血清LPS水平较L0组降低了26.2%,结肠TNF-α水平较L0组降低了55.4%。结论吡嗪酰胺可导致大鼠肝脏、肠道菌群及肠黏膜损伤,益生菌通过调节肠道微生态平衡、促进紧密连接蛋白表达及提高肠黏膜免疫力对肠黏膜屏障损伤具有一定的改善作用,并通过“肝肠轴”,进一步对肝脏损伤具有一定的改善效果。