【摘 要】
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研究背景:高血压血管重塑是导致人类心脑血管事件的重要病理学基础,但其发病机制目前尚未阐述清楚。我们研究小组及国内外学者证明血管外膜纤维化和炎症在血管重塑中的作用极其重要,血管外膜成纤维细胞在血管损伤中首先被激活,协同血管周围细胞分泌细胞因子、炎症介质等参与血管重塑过程。有研究报道转录抑制因子Krüppel-like factor 15（KLF15）调控靶器官纤维化过程,但KLF15尤其是其转录活性
【基金项目】
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国家自然基金重点项目（91539202, 91639203, 91739303）； 国家自然基金（81770415）； 上海市青年科技英才扬帆计划（15YF1409800）；
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研究背景:高血压血管重塑是导致人类心脑血管事件的重要病理学基础,但其发病机制目前尚未阐述清楚。我们研究小组及国内外学者证明血管外膜纤维化和炎症在血管重塑中的作用极其重要,血管外膜成纤维细胞在血管损伤中首先被激活,协同血管周围细胞分泌细胞因子、炎症介质等参与血管重塑过程。有研究报道转录抑制因子Krüppel-like factor 15（KLF15）调控靶器官纤维化过程,但KLF15尤其是其转录活性结构域（TAD）是否参与血管紧张素Ⅱ（Ang Ⅱ）诱导的血管重塑及其机制尚未明确。研究目的:明确KLF15是否参与血管紧张素Ⅱ诱导的血管炎症、纤维化及血管重塑的发生发展,并探讨其潜在机制。研究方法与结果:1、Ang Ⅱ对KLF15表达的影响:1)以1000 ng/kg/min的剂量灌注Ang Ⅱ 14天,Ang Ⅱ下调小鼠胸主动脉KLF15表达。2)提取原代大鼠血管外膜成纤维细胞（AFs）,给予不同浓度及不同时间Ang Ⅱ刺激,Ang Ⅱ呈时间、浓度依赖性下调AFs的KLF15表达。分别给予AT1受体、AT2受体、PLCγ1、Src、PI3激酶以及MEK1/2的抑制剂干预,再给予Ang Ⅱ（10-77 M）刺激。Ang Ⅱ通过AT1受体/PLCγ1/ERK1/2信号通路下调KLF15的表达。2、AdKLF15对Ang Ⅱ诱导的血压及血管重塑的影响:1)在Ang Ⅱ灌注的第0天或者7天尾静脉注射对照腺病毒（AdCTL）或KLF15腺病毒（AdKLF15）或AdKLF15-ΔTAD（TAD片段敲除的KLF15腺病毒）。体内给予AdKLF15而不是AdKLF15-ΔTAD改善Ang Ⅱ诱导的小鼠血压及心率升高,胸主动脉血管壁增厚、纤维化和炎症。2)颈总动脉外膜周围局部感染AdCTL,AdKLF15,AdKLF15-ΔTAD,然后给予Ang Ⅱ灌注14天,局部感染AdKLF15、AdKLF15-ΔTAD对Ang Ⅱ诱导的血压及心率升高没有影响,AdKLF15而不是AdKLF15-ΔTAD改善颈总动脉重塑。3、KLF15对血管外膜成纤维细胞的作用:分别用KLF15小干扰RNA（siRNA）、AdKLF15以及AdKLF15-ΔTAD转染AFs,给予Ang Ⅱ(10-7 M)刺激。KLF15通过TAD负向调控Ang Ⅱ诱导的AFs的增殖、迁移能力以及表型转化。同时KLF15通过TAD负向调控Ang Ⅱ诱导的纤维化和炎症。4、信号机制研究:AdKLF15以及AdKLF15-ΔTAD转染人胚肾293T细胞,给予Ang Ⅱ(10-7 M)刺激。双荧光素酶报告基因结果表明KLF15通过TAD抑制Ang Ⅱ诱导的CCL2启动子活性增加。免疫共沉淀及染色质免疫共沉淀结果表明KLF15通过TAD与Smad2/3结合直接调控CCL2表达。结论:1、Ang Ⅱ通过AT1受体/PLCγ1/ERK1/2信号下调KLF15的表达。2、KLF15通过TAD负性调节Smad2/3介导的CCL2表达改善Ang Ⅱ诱导的血管纤维化和炎症。
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