胃癌是世界上最常见的肿瘤之一,亚洲国家尤为高发。化疗仍为当前复发性和晚期胃癌的主要治疗手段,但广泛的耐药性造成临床胃癌治疗的巨大挑战。本研究聚焦耐药性胃癌研究,以期为临床胃癌治疗提供新的靶点。利用组织芯片等技术,我们对了临床肿瘤组织和多种胃癌细胞株进行了考察。我们发现STAT3激活程度及S1PR1信号通路增高与胃癌化疗耐药性高度相关,提示耐药肿瘤组织和细胞中S1PR1信号通路可能是STAT3异常活化的原因。细胞学研究发现,高表达S1PR1能够促进STAT3磷酸化并引起肿瘤细胞耐药。抑制S1PR1可以减少STAT3磷酸化,抑制STAT3下游促生存基因的表达,显著提升肿瘤细胞对化疗药物的敏感性。S1PR1抑制剂FTY720协同低剂量化疗药物,可大量诱导肿瘤细胞凋亡,提示抑制S1PR1-STAT3通路可以减少化疗药物的用量。动物移植瘤实验验证发现,FTY720联合化疗药物可显著抑制肿瘤的生长和诱导肿瘤细胞凋亡,这一过程依赖于对STAT3的抑制和STAT3下游基因的表达下调。木犀草素是一种黄酮类化合物,广泛存在于自然界多种植物中。具用抗炎、抗氧化、抗肿瘤等作用,其机制不明。我们发现,木犀草素能够选择性杀伤STAT3高度磷酸化的耐药胃癌细胞,抑制STAT3磷酸化并降低其靶基因的表达。但是,该过程不依赖STAT3负向调控因子PIAS、SOCS3等蛋白的上调,而干扰磷酸酶SHP-1,废除了木犀草素抑制STAT3磷酸化和诱导胃癌细胞凋亡的作用,提示木犀草素功能依赖SHP-1。进一步研究发现,木犀草素通过减少HSP-90与STAT3的结合,促进SHP-1和STAT3结合并增强其去磷酸化作用。这一新机制与我们前期发现的HSP-90有促进STAT3磷酸化作用的结果一致。小鼠胃癌细胞移植瘤实验发现,木犀草素在体内可以特异性抑制STAT3高激活胃癌细胞肿瘤,对STAT3低激活的肿瘤并无明显作用。我们的研究阐述了在耐药性胃癌细胞中存在一种新的,由S1PR1信号通路诱导形成的STAT3持续激活肿瘤耐药机制,HSP-90在维持STAT3激活中起关键作用。S1PR1抑制剂FTY720和作用在HSP-90上的黄酮化合物木犀草素能高效、特异地杀伤这些STAT3高活化肿瘤细胞,为治疗耐药性胃癌提供了新的靶点。