自开展抗HIV-1化疗研究以来，HIV-1逆转录酶(RT)一直是药物设计中一个重要的靶点，现今临床抗HIV药物大多数为RT抑制剂，据其作用机理不同RT抑制剂可分为核苷(NRTIs)和非核苷(NNRTIs)两类。近年来，由于NRTIs类药物的副作用导致其临床应用的限制，而NNRTIs对细胞的毒性很小，而且在极低的浓度时也能抑制HIV-1的复制，人们开始更多地关注NNRIs的发展，但NNRTIs容易使HIV-lRT产生突变，形成抗性，因此寻找新NNRTIs,改善或克服现服现有药物耐药性成为抗HIV药物研究的重要方向之一。至今已报道了30多类NNRTIs，二氢烷氧苄基嘧啶酮(DABOs)衍生物为其中较为典型的一类。 本课题组前期工作成功设计并合成了系列DABO类高效HIV-1RT抑制剂，本文采用分子对接的方法进一步研究了该类化合物与HIV-RT相互作用的机理，并分别采用比较分子力场分析法(CoMFA)和比较分子相似性因子分析法(CoMSIA)两种方法建立了该类化合物的3D-QSAR模型，并以此为理论指导设计了系列2-芳杂坏，2-芳杂环羰基甲基-，2-芳基羰基甲基-取代S-DABO类似物。 目标化合物合成采用Pedersen路线，将芳香基乙氰与各种取代α-溴代烷基酸乙酯反应生成各种β-酮酯，进而在醇钠催化下与硫脲缩合得到2-硫代-5-烷基尿嘧啶。2-硫代-5-烷基尿嘧啶在DMF中，K<,2>CO<,3>催化下分别与各。R<,2>COCH<,2>Br或R<,2>Br发生烷基化反应即可得到S-DABOs系列目标产物。 本文共合成关键中间体和目标化合物40余个，其中24个新化合物未见文献报道，所有化合物经<1>H NMR确证，新化合物进一步经MS，<13>C NMR和IR确证，并对典型目标物进行了X-单晶结构解析。 对化合物进行了抗HIV细胞活性和毒性测定试验，主要包括对HIV感染C8166细胞的抑制活性，测定化合物使50％细胞免于HIV诱导细胞病变所需半数有效浓度(IC<,50>)和(EC<,50>)并测定其使50％未感染细胞发生细胞病变浓度(CC<,50>)，计算选择性指数SI=CC<,50>/EC<,50>。研究结果表明：大部分目标分子对HIV-1病毒显示出明显的抑制作用。其中RZK3、RZK4、RZK5、和RZK9等化合物对HIV-1的EC<,50>值均在纳摩尔范围内(0.014-0.095μM)，且具有较小的细胞毒性(CC<,50>>500μM)和较高选择性指数(SI>5713-37742)。尤为有趣的是其中一些化合物除了RT酶可能还作用于其它靶点，或者至少它与RT酶的作用方式不同于经典的NNRTIs，为阐明其作用机理进一步的实验正在进行之中，这对抗HIV病毒药物的开发研究有着重大的理论和实际意义。