自抗菌药物发现以来，为人类带来了福音，解决了许多感染性疾病的难题。但是随着药物滥用的增多，产生了很多耐药细菌。虽然在短短几十年时间里，抗菌药物迅速发展，目前临床用于抗菌的药物就有200多种，但问题是新的抗生素的产生速度已经大大低于耐药细菌的产生速度,因此解决细菌耐药性将是这个世纪医学和药学领域的重大课题。近年年来随着对细菌耐药机制研究的深入，发现细菌细胞膜上的外排泵蛋白（Efflux Pump System，EPs）是细菌耐药性的重要机制。EPs是一个跨膜的分子转运系统的蛋白家族。其中所包含的疏水性的区域是导致药物外排的重要区域，而这个区域能够识别多种结构模式的药物和毒性物质，也包括其它外源性物质。EPs为主动转运蛋白一般由两种机制提供转运所需的能量，分别为 ATP水解或者细胞内外的质子梯度。EPs的过表达，或者活性提高，都将增加抗菌药物通过主动转运排除细菌外，使细菌内部的药物浓度降低。最终就会降低抗菌药物的效力。而抑制 EPs将能发挥抗菌增效活性，提升抗菌药物的药理作用。　　查尔酮类化合物是合成其他化合物的重要中间体，有抗肿瘤、抗 HIV、抗病毒、抗炎、抗菌、降血脂等多种生物活性。也有报道查尔酮的衍生物能够抑制包括 EPs在内的药物转运蛋白。本论文采用分子设计的方法，研究查尔酮衍生物对EPs的抑制作用。金黄色葡萄球菌的P糖蛋白被选取作为靶目标。P-糖蛋白是EPS中的一种，属于ATP依赖性的跨膜蛋白。我们通过对P-糖蛋白与其抑制剂的分子对接分析，发现其抑制剂结构必须具有环状化合物且尽量共平面，以及要具有一定的疏水结构及碱性中心，其抑制剂与药物还要形成狭长的结合通道。而查尔酮的结构特征比较符合上述的分析结果。为了增加分子的疏水性，我们在设计的查尔酮分子上加入长碳链羧基取代基，分子对接结果显示，这样的结构将有可能具有优良的P蛋白抑制活性。根据上述结构最后我们设计了4个查尔酮母核并最终得到25个化合物（其中24个为全新化合物）。对设计的化合物的活性进行分子对接模拟，结果显示W-1-2,W-2-11,W-3-4,W-4-6分别为4个母核设计化合物中对接分数最高的化合物，其模拟的活性达到 nM或10nM量级。　　为了考察查尔酮衍生物实际的抗菌增效活性。我们对设计的化合物进行了合成。我们首先对四个查尔酮母核进行了合成，以取代的苯乙酮和苯甲醛为原料，采用的方法是酸或者碱催化的Claisen-Schmidt反应。母核 W-3因为含有酚羟基，所以在制备过程中加入了苄基保护。W-1，W-3和W-4为二氢查耳酮的母核，通过在钯-碳/甲酸铵催化转移氢化反应获得。最后，通过上述合成的四种母核与相应的脂肪族酰氯在吡啶催化下进行酯化反应，得到目标化合物并通过了1H-NMR进行了结构确证。　　活性初步检测，我们利用纸片法来检测药物抗菌增效活性，我们通过对部分化合物的抗菌活性检测发现目标化合物并无直接抗菌活性而是有协同的抗菌增效活性，药理活性试验显示，化合物 W-2-12，W-2-13都有较理想的药理活性,这与我们分子对接预测基本相符合。而W-1系列与W-2系列化合物的抗菌活性也相差较大。说明长链脂肪族羧基取代基的碳链长度对化合物的活性也有影响，抑制剂活性与活性口袋周围氨基酸的结合方式有关，也与氢键或者疏水作用的强弱有关。　　根据以上结果，W-2-12，W-2-13可以作为抗菌增效剂的先导化合物进行结构修饰。