【摘 要】
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目的:长期的抗癫痫药物丙戊酸钠治疗可能会对骨质造成不利影响,本研究探讨辛伐他汀对丙戊酸钠干预的不同代谢状态下大鼠的股骨骨缺损愈合的影响。方法:80只3月龄、SPF级、健康的雌性普拉格-杜勒（SpragueDawley,SD）大鼠应用于本实验。随机选取35只行双侧去卵巢手术（ovariectomy,OVX）,15只作假手术（Sham）。术后3月随机选取5只OVX大鼠及5只Sham大鼠行安乐死并测其骨
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目的:长期的抗癫痫药物丙戊酸钠治疗可能会对骨质造成不利影响,本研究探讨辛伐他汀对丙戊酸钠干预的不同代谢状态下大鼠的股骨骨缺损愈合的影响。方法:80只3月龄、SPF级、健康的雌性普拉格-杜勒（SpragueDawley,SD）大鼠应用于本实验。随机选取35只行双侧去卵巢手术（ovariectomy,OVX）,15只作假手术（Sham）。术后3月随机选取5只OVX大鼠及5只Sham大鼠行安乐死并测其骨密度以确定骨质疏松模型建立情况。在确定骨质疏松造模成功后,直径2.5mm的圆形骨缺损在剩余70只动物的双侧股骨干骺端建立。在所有动物骨缺损手术实施成功后将这些大鼠随机分为7组:对照组（Control,n=10,给与同样体积的氯化钠溶液）,丙戊酸钠（sodium valproate,SVP,300mg/kg/d）治疗组（n=10）,丙戊酸钠+辛伐他汀（simvastatin,SIM,25mg/kg/d）治疗组（n=10）,Sham组（n=10,给与同样体积的氯化钠溶液）,OVX组（n=10,给与同样体积的氯化钠溶液）,OVX SVP治疗组（n=10）,OVX SVP+SIM治疗组（n=10）。所有大鼠在药物干预8周后行安乐死,收集血清通过酶联免疫吸附实验（ELISA）进行血清生化分析,收集所有股骨分别行Micro-CT扫描、骨应力学测试、组织切片染色分析以及骨切片免疫化学染色分析。结果:Micro-CT、生物力学和组织染色学评估显示,SVP治疗组与Control组、OVX SVP治疗组与OVX组相比,大鼠股骨骨密度以及骨应力强度降低,股骨骨缺损延迟愈合;而SVP+SIM治疗组与SVP治疗组,OVX SVP+SIM治疗组与OVX SVP治疗组相比骨组织的强度更高,股骨骨缺损恢复效果更佳。血清酶联免疫吸附实验和骨组织切片免疫化学染色结果显示,SVP治疗组与Control组、OVX SVP治疗组与OVX组相比,骨钙素（osteocalcin,OCN）,I型胶原（collagen I,Col I）及I型前胶原氨基端肽（procollagen type I N-terminal propeptide,P1NP）表达下降,抗酒石酸酸性磷酸酶（tartrate-resistant acid phosphatase type 5 precursor,TRACP-5b）表达上升,以及DKK-1和核因子κB受体活化因子配体（receptor activator of nuclear factor-κB ligand,RANKL）表达上调;与单纯SVP治疗组相比,SVP+SIM组的OCN,Col I及P1NP水平上升,TRACP-5b表达下降,DKK-1和RANKL表达下调。此外,与相应正常治疗组的大鼠相比,去卵巢术加重了对应各组的骨质流失,而辛伐他汀对去卵巢术大鼠的骨质疏松及股骨骨缺损的改善作用也更加明显。结论:本研究提示丙戊酸钠治疗后的大鼠股骨骨密度以及骨应力强度降低,股骨骨缺损延迟愈合,并且在去卵巢术丙戊酸钠治疗组中更加显著。而辛伐他汀的治疗可有效增强各组大鼠的骨密度及骨骼强度,促进大鼠股骨骨缺损愈合,并且辛伐他汀对去卵巢术大鼠的骨质疏松及股骨骨缺损的改善作用更加明显。辛伐他汀抗丙戊酸钠抑制骨缺损愈合的影响与辛伐他汀促进成骨细胞生成和抑制破骨细胞形成两方面有关。
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