【摘 要】
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目的:吲哚胺2.3-双加氧酶1（IDO1）是催化L-色氨酸沿“犬尿氨酸途径”分解代谢的限速酶,通过色氨酸代谢调控肿瘤免疫微环境,并在多种人源肿瘤中高表达。硫氧还蛋白还原酶1（TrxR1）也高表达于多种肿瘤中,并通过活性氧（ROS）调控肿瘤免疫微环境。本项目设计合成了第一代IDO1和TrxR1双靶抑制剂（苗头化合物ZC0101）,并探索其靶向IDO1和TrxR1的协同抗肿瘤作用及机制,希望为抗肿瘤药
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目的:吲哚胺2.3-双加氧酶1（IDO1）是催化L-色氨酸沿“犬尿氨酸途径”分解代谢的限速酶,通过色氨酸代谢调控肿瘤免疫微环境,并在多种人源肿瘤中高表达。硫氧还蛋白还原酶1（TrxR1）也高表达于多种肿瘤中,并通过活性氧（ROS）调控肿瘤免疫微环境。本项目设计合成了第一代IDO1和TrxR1双靶抑制剂（苗头化合物ZC0101）,并探索其靶向IDO1和TrxR1的协同抗肿瘤作用及机制,希望为抗肿瘤药物的研发提供新思路。方法:根据“一药多靶”策略,为了规避联合用药的复杂药动学性质或毒副作用,将IDO1抑制剂4-苯基咪唑（4-PIM）和TrxR1抑制剂荜茇酰胺（PL）的骨架进行设计,合成苗头化合物ZC0101。并通过细胞外IDO1和TrxR1抑制活性的评估,细胞抗肿瘤活性的筛选,细胞内IDO1和TrxR1酶活性抑制,肿瘤细胞中的凋亡分析,HCT116和He La细胞中RNA干扰分析引起活性氧蓄积的程度,以及小鼠体内色氨酸/犬尿氨酸的代谢研究,对该化合物的IDO1/TrxR1体外酶活抑制和抗肿瘤活性进行评价。结果:成功合成靶向IDO1、TrxR1的苗头化合物ZC0101;与4-苯基咪唑（4-PIM）和荜茇酰胺（PL）的单独给药组相比,ZC0101对IDO1/TrxR1重组酶和细胞内酶的抑制活性更佳;选择性杀伤肺癌、肠癌等多种肿瘤细胞;剂量依赖性诱导肿瘤细胞凋亡和肿瘤细胞内ROS蓄积;时间依赖性地降低小鼠血浆中的色氨酸/犬尿氨酸比值;IDO1和TrxR1基因敲除,可以增加ZC0101处理对细胞内IDO1和TrxR1酶活和肿瘤细胞生长的抑制作用,诱导ZC0101给药引起的ROS蓄积。结论:ZC0101成功合成,可有效抑制IDO1/TrxR1酶活,通过IDO1/TrxR1协同抗肿瘤,为抗肿瘤药物研发提供了一种新思路。
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