【摘 要】
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目的:探讨糖尿病视网膜病(Diabetic Retinopathy,DR)中O-GlcNAc糖基化修饰与细胞间粘附因子-1(ICAM-1)表达的关系及相关调控机制;验证抗VEGF肽HRH抑制新生血管形成的作用。方
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目的:探讨糖尿病视网膜病(Diabetic Retinopathy,DR)中O-GlcNAc糖基化修饰与细胞间粘附因子-1(ICAM-1)表达的关系及相关调控机制;验证抗VEGF肽HRH抑制新生血管形成的作用。方法:通过细胞因子抗体芯片,分别检测正常环境(5 mmol/L)和高糖环境(30mmol/L)培养下人脐静脉内皮细胞(HUVECs)炎症因子的表达情况;分别在正常环境和高糖环境下培养HUVECs和大鼠视网膜内皮细胞(RRCECs)细胞24小时和48小时,通过western blotting,q RT-PCR和ELISA实验检测ICAM-1的表达情况;通过O-GlcNAc转移酶(OGT)和水解酶(OGA)的小分子抑制剂改变细胞内O-GlcNAc糖基化修饰水平,以及通过si RNA干扰降低Sp1的表达,观察ICAM-1的表达改变情况。通过筛选Ph.D TM-12噬菌体展示肽库,获得与VEGFR-Fc融合蛋白亲和力最高的序列为HRHTKQRHTALH(肽HRH)的肽,进行细胞增殖实验、鸡绒毛尿囊膜实验、大鼠角膜碱烧伤和缝线实验,对体内外抗血管生成的能力进行验证。结果:与正常环境组相比,高糖组内皮细胞的ICAM-1表达上调;加入OGT抑制剂降低O-GlcNAc糖基化修饰水平,ICAM-1的表达下降;相反,加入OGA抑制剂上调O-GlcNAc糖基化修饰水平,ICAM-1的表达上调;转染si Sp1后,胞内ICAM-1的表达显著下降。以VEGFR-Fc融合蛋白作为受体从Ph.D TM-12噬菌体展示肽库中分离出肽HRH,肽HRH能够显著抑制由VEGF刺激引起的HUVEC细胞的增殖,且存在剂量依耐性;同时,肽HRH能有效的抑制大鼠角膜碱烧伤和缝线引起的新生血管的生成和发展。结论:高糖环境下血管内皮细胞ICAM-1的表达升高,与糖基化修饰表达改变相关,且可能通过Sp1的O-糖基化修饰的调控。本研究结果阐述了高糖环境下HUVECs和RRCECs中的ICAM-1表达上调的调控机制,为探索DR新型治疗方法提供了分子生物学依据;肽HRH能够通过与VEGF受体的竞争性结合从而有效地抑制体外和体内新生血管的形成,肽HRH在抑制新生血管方面具有应用前景。
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