目的:紫杉醇是临床常用的抗癌药物,广泛应用于肺癌、乳腺癌、卵巢癌等多种恶性肿瘤的治疗,但是耐药性的出现使紫杉醇的临床应用受到很大的限制。肺腺癌等对紫杉醇耐药是临床上一个棘手问题。本研究针对这个难题,以中西医结合“分子配伍理论”为指导,选用新型的紫衫烷类抗癌新药卡巴他赛,与具有逆转耐药作用的中药天然抗癌药物榄香烯,采用脂质纳米制剂为载体,制成复方柔性脂质体、复方柔性乳剂等脂质纳米制剂,期望对于紫杉醇耐药肺腺癌具有较好的疗效与安全性。方法:1、采用柔性剂乙醇、TPGS等辅料,采用高压微射流均质法等制备β-榄香烯柔性脂质体、卡巴他赛柔性脂质体和复方柔性脂质体,采用纳米粒径电位仪检测脂质体的粒径及电位。建立新的包封率检测方法微滤离心法和沉淀微滤法来分别测定榄香烯和卡巴他赛在脂质体中的包封率并进行方法学验证。使用透析法检测药物的释放度,考察是否同步释放。2、采用高压微射流均质法制备榄香烯乳脂体、卡巴他赛柔性乳剂和榄香烯卡巴他赛复方柔性乳剂,并采用JMP软件优化。采用HPLC检测方法检测制剂中的β-榄香烯和卡巴他赛含量并进行验证,以达到良好的分离效果。采用经典恒温法检测榄香烯卡巴他赛复方柔性乳剂和卡巴他赛柔性乳剂中药物的加速实验稳定性,预测药物的有效期。3、采用HPLC法检测大鼠血浆中β-榄香烯和卡巴他赛的含量。对榄香烯乳脂体、卡巴他赛柔性乳剂和榄香烯卡巴他赛复方柔性乳剂进行大鼠药动学研究,观察制剂对药动学参数的影响。4、对β-榄香烯柔性脂质体、卡巴他赛柔性脂质体、复方柔性脂质体、榄香烯乳脂体、卡巴他赛柔性乳剂和榄香烯卡巴他赛复方柔性乳剂进行耐药肺腺癌荷瘤裸鼠药效学检测,研究制剂对药效的影响。结果:1、以大豆磷脂、胆固醇为主要膜材料,乙醇为药物助溶剂和柔性剂,同时加入一定量TPGS增强药物的渗透性、减小制剂的粒径以及增强药物的抗耐药作用,通过高压均质法制备了β-榄香烯柔性脂质体、卡巴他赛柔性脂质体及复方柔性脂质体。建立并验证了柔性脂质体中β-榄香烯和卡巴他赛包封率的检测方法,用新的沉淀微滤法和微滤离心法测定了柔性脂质体的包封率,药物的包封率均在95%以上。β-榄香烯柔性脂质体、复方柔性脂质体和卡巴他赛柔性脂质体的平均粒径（体积模式）分别是（66.29±1.35）nm、（62.29±2.42）nm和（132.21±5.77）nm,Zeta电位分别为（-32.91±1.48）m V、（-28.33±0.96）m V和（-41.34±1.06）m V。用透析法检测了柔性脂质体中榄香烯和卡巴他赛的体外释放度,榄香烯和卡巴他赛的释放曲线均符合Weibull方程,两种药物的释放近乎同步。2、经JMP软件进行处方设计与优化,将MCT、TPGS、大豆磷脂、卡巴他赛作为油相,采用甘油调节渗透压,经高压均质,除菌过滤后制得卡巴他赛柔性乳剂。同法制得榄香烯卡巴他赛复方柔性乳剂。建立了HPLC方法检测榄香烯乳脂体、卡巴他赛柔性乳剂及复方柔性乳剂中β-榄香烯和卡巴他赛的含量并进行了方法学验证,符合要求。用透析法检测了榄香烯和卡巴他赛的释放度,释放曲线符合Weibull方程。加速稳定性实验显示复方柔性乳剂和卡巴他赛柔性乳剂的有效期预测在25℃超过2年。3、对榄香烯乳脂体、卡巴他赛柔性乳剂和榄香烯卡巴他赛复方柔性乳剂进行了大鼠药动学研究。结果发现,榄香烯乳脂体与对照组市售的金港榄香烯乳状注射液相比,乳脂体β-榄香烯的AUC（0-t）是对照组的1.74倍,Cmax是对照组的1.71倍。按等剂量换算后,榄香烯卡巴他赛复方柔性乳剂与榄香烯乳状注射液对照组相比,复方柔性乳剂β-榄香烯的AUC（0-t）和Cmax分别是对照组的5.12倍和4.13倍。卡巴他赛柔性乳剂与卡巴他赛注射液对照组相比,柔性乳剂卡巴他赛的AUC（0-t）和Cmax分别是对照组的5.80倍和5.30倍。榄香烯卡巴他赛复方柔性乳剂与卡巴他赛注射液对照组相比,复方柔性乳剂卡巴他赛的AUC（0-t）和Cmax分别是对照组的5.16倍和4.52倍。4、用紫杉醇耐药肺腺癌细胞株（A549/T）,构建了紫杉醇耐药荷瘤裸鼠肿瘤模型,进行了复方柔性脂质体和柔性乳剂的药效学研究。药效学研究表明,β-榄香烯柔性脂质体、卡巴他赛柔性脂质体对紫杉醇耐药的肺腺癌具有较好的药效。并且榄香烯卡巴他赛复方柔性脂质体,在加用部分榄香烯的情况下,可将卡巴他赛的剂量降低到25%,但存在刺激性。榄香烯乳脂体、卡巴他赛柔性乳剂和榄香烯卡巴他赛复方柔性乳剂的药效学研究结果发现,榄香烯乳脂体25 mg/kg、卡巴他赛柔性乳剂2.5 mg/kg和榄香烯卡巴他赛复方柔性乳剂0.625 mg/kg的疗效明显优于5%葡萄糖、空白制剂和Taxol注射液10 mg/kg,差异有高度统计学意义（P＜0.01）。卡巴他赛注射液2.5 mg/kg的疗效与金港榄香烯乳状注射液25 mg/kg、榄香烯乳脂体注射液25 mg/kg、卡巴他赛柔性乳剂2.5 mg/kg的疗效相比,差异无统计学意义,P＞0.05。榄香烯卡巴他赛复方柔性乳剂（0.625 mg/kg卡巴他赛,3.125 mg/kg榄香烯）与卡巴他赛柔性乳剂2.5 mg/kg相比,在加用一定量榄香烯的情况下抑瘤率更高,具有比较明显的优势。榄香烯卡巴他赛复方柔性乳剂（0.625 mg/kg卡巴他赛,3.125 mg/kg榄香烯）疗效优于卡巴他赛注射液2.5 mg/kg。卡巴他赛柔性乳剂2.5 mg/kg联合榄香烯乳脂体25 mg/kg给药的疗效要优于卡巴他赛柔性乳剂2.5 mg/kg或榄香烯乳脂体注射液25 mg/kg单独给药,说明卡巴他赛柔性乳剂联合榄香烯乳脂体给药具有一定加和作用。结论:本研究制备成功了榄香烯卡巴他赛复方柔性脂质体、榄香烯卡巴他赛复方柔性乳剂、榄香烯柔性脂质体、榄香烯乳脂体、卡巴他赛柔性脂质体和卡巴他赛柔性乳剂等脂质纳米制剂。榄香烯卡巴他赛复方柔性脂质体与复方柔性乳剂对紫杉醇耐药肺腺癌的荷瘤裸鼠具有较好的治疗作用,复方脂质纳米制剂中加用一定量榄香烯可将卡巴他赛的用量显著减少,明显降低其毒副作用。复方柔性乳剂（卡巴他赛用量0.625 mg/kg,榄香烯3.125 mg/kg）的疗效要优于2.5 mg/kg的卡巴他赛注射剂或卡巴他赛柔性乳剂,具有比较明显的优势。研究表明将榄香烯与卡巴他赛制成复方柔性乳剂对于紫杉醇耐药肺腺癌具有较好的协同增效及减毒作用,具有良好的临床转化应用前景。