【摘 要】
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目的:研究“益气养精、解毒散结”法中药复方肺岩宁方对Lewis小鼠肺癌肿瘤微环境中巨噬细胞表型极化及功能的调控作用,从而发挥抗肿瘤转移的作用机制研究。方法:（1）建立C57BL/6小鼠Lewis肺癌腋下移植瘤模型,随机分为4组:正常组、正常中药组、皮下模型组、皮下中药组。药物干预14天后观察各组小鼠抑瘤率、体重变化、生存质量。（2）建立C57BL/6小鼠Lewis肺癌尾静脉转移模型,随机分为4组:
【基金项目】
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上海市教育委员会科研创新计划项目（2017-01-07-00-10-E00064）；
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目的:研究“益气养精、解毒散结”法中药复方肺岩宁方对Lewis小鼠肺癌肿瘤微环境中巨噬细胞表型极化及功能的调控作用,从而发挥抗肿瘤转移的作用机制研究。方法:（1）建立C57BL/6小鼠Lewis肺癌腋下移植瘤模型,随机分为4组:正常组、正常中药组、皮下模型组、皮下中药组。药物干预14天后观察各组小鼠抑瘤率、体重变化、生存质量。（2）建立C57BL/6小鼠Lewis肺癌尾静脉转移模型,随机分为4组:正常组、正常中药组、尾静脉模型组、尾静脉中药组。药物干预14天后观察各组小鼠肺组织病理HE染色切片转移灶数、体重变化、生存质量。（3）利用免疫组化、流式细胞检测、实时荧光PCR、ELISA方法,观察肺癌肿瘤微环境中M1/M2型TAMs比例及相关功能蛋白（i NOS、Arg）及细胞因子（IL-4、IL-10）表达水平。（4）利用实时荧光PCR方法检测肿瘤转移相关的血管新生（CD31）及上皮-间质化相关蛋白（E-cadherin、N-cadherin、snail、Twist）表达水平。（5）Western Blot法检测皮下原发灶及肺癌组织中PI3K、C/EBPβ、PD-1、PD-L1蛋白的表达水平。结果:（1）与皮下模型组对比,皮下中药组小鼠皮下瘤重明显减轻（P＜0.05）,抑瘤率为60.59%。与尾静脉模型组对比,尾静脉中药组小鼠肺组织切片HE染色转移灶数量减少（P＜0.05）。与尾静脉模型组小鼠体重比较,正常组、正常中药组、尾静脉中药组小鼠体重在15天明显增高（P＜0.05）。（2）实验各组小鼠皮下原发灶及肺组织免疫组化CD68、CD206抗体染色结果比较:与皮下模型组比较,皮下中药组小鼠皮下瘤CD68抗体染色阳性区域值增多（P＜0.05）;CD206抗体染色阳性区域值减少（P＜0.05）。与尾静脉模型组比较,正常组、正常中药组、尾静脉中药组小鼠肺组织CD68抗体染色阳性区域值均增多（P＜0.05）;CD206抗体染色阳性区域值减少（P＜0.05）。与皮下模型组比较,正常组、正常中药组、皮下中药组小鼠肺组织CD68抗体染色阳性区域值均增多（P＜0.05）;正常中药组小鼠肺组织CD206抗体染色阳性区域值减少（P＜0.05）,正常组、皮下中药组小鼠肺组织CD206抗体染色阳性区域值无明显统计学意义（P＞0.05）。（3）实验各组小鼠肺组织流式细胞检测M1、M2型TAMs占比比较:与两种模型组对比,正常组、正常中药组、皮下中药组、尾静脉中药组小鼠肺组织CD86+CD206-细胞占所有F4/80+细胞群比例增高（P＜0.05）;CD86+CD206+细胞占所有F4/80+细胞群比例减少（P＜0.05）。（4）实验各组尾静脉小鼠肺组织i NOS m RNA、Arg m RNA表达比较:与尾静脉模型组对比,正常组、正常中药组、尾静脉中药组i NOS m RNA表达增高（P＜0.05）;Arg m RNA表达降低（P＜0.05）。（5）实验各组小鼠外周血清IL-4、IL-10含量比较:与两种模型组对比,正常组、正常中药组、皮下中药组、尾静脉中药组小鼠外周血清IL-4、IL10含量降低（P＜0.05）。（6）实验各组尾静脉接种小鼠肺组织CD31 m RNA及EMT相关蛋白m RNA表达比较:与尾静脉模型组对比,正常组、正常中药组、尾静脉中药组小鼠肺组织CD31 m RNA、N-cadherin m RNA、snail m RNA、Twist m RNA表达降低（P＜0.05）;E-cadherin m RNA表达增高（P＜0.05）。（7）实验各组皮下荷瘤小鼠皮下原发灶PI3K、C/EBPβ、PD-1、PD-L1表达水平:与皮下模型组比较,皮下中药组荷瘤小鼠皮下原发灶PI3K、C/EBPβ、PD-1、PD-L1的表达水平降低（P＜0.05）。（8）实验各组小鼠肺组织PI3K、C/EBPβ、PD-1、PD-L1表达水平:与两种模型组对比,正常组、正常中药组、皮下中药组、尾静脉中药组小鼠肺组织PI3K、C/EBPβ、PD-1、PD-L1表达水平降低（P＜0.05）。结论:（1）“益气养精、解毒散结法”肺岩宁方具有明显的抑瘤、抗转移、提高小鼠生活质量的作用。（2）肺岩宁方具有调控肺癌肿瘤微环境中TAMs极化及功能蛋白、细胞因子的作用,促使其表型其向M1型转变,发挥抑瘤抗转移作用。（3）肺岩宁方可能通过PD-1/PD-L1/PI3K/C/EBPβ信号通路调控TAMs极化及功能。
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