法尼醇受体（farnesoid X receptor,FXR）是核受体超家族中一种通过配体结合来调控转录活性的转录因子。生物体中的FXR主要在肝脏、肾脏、小肠和肾上腺中有高丰度的表达,能够在机体的胆汁酸稳态、脂质代谢、炎症调节中发挥重要的作用。FXR也因其在非酒精性脂肪肝、二型糖尿病、溃疡性结肠炎、动脉粥样硬化、胆汁淤积症等疾病中的显著治疗效果成为药物研发的热门靶标。目前对于FXR的功能研究和药物研发主要关注于其转录调节功能,即通过激活或者抑制靶基因的转录来达到调节代谢的目的。而针对FXR的非转录调节功能的研究,因为缺乏合适的研究工具而进展缓慢。本文从结构生物学角度出发,通过对FXR的DNA结合结构域（DNA binging domain,DBD）与其DNA应答元件IR-1（inverted repeats-1）相互作用的三维结构分析,寻找到了影响FXR DBD与DNA相互作用的关键结合位点-Arg 152,Arg 153和lys157,并通过分子和细胞实验验证了这三个位点的突变可以使两者的相互作用缺失。我们制备了 FXRDBD三突变的基因修饰小鼠,并进一步从小鼠的基因水平验证突变后FXR的转录活性缺失,仅保留完整的非转录活性。通过对正常饲养条件、高脂喂食（High fat diet,HFD）诱导的肥胖模型以及葡聚糖硫酸钠（Dextransulfatesodium,DSS）诱导的溃疡性结肠炎模型中的突变小鼠表型的研究,我们发现这种新型FXRDBD点突变能够导致小鼠肠道抗炎功能缺失和脂质紊乱。FXR的非转录调节在维持胆汁酸稳态中发挥主导作用,在调节脂质代谢中发挥部分作用,在肠道抗炎中则以转录调节发挥主导作用。这是第一次以小鼠模型进行FXR转录与非转录调节功能相关的机制研究,也为研究FXR非转录功能提供了一个新型的研究工具,同时也为靶向FXR的药物研发和评估提供了新的思路。