【摘 要】
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目的:17β-雌二醇（E2）可以通过促进巨噬细胞向抗炎表型极化而改善低氧后肺血管重塑。然而巨噬细胞极化的内在机制以及E2影响巨噬细胞极化的机制尚未完全明确。本研究旨在探究E2是否通过增强线粒体生物发生促进巨噬细胞向抗炎表型极化。方法:动物实验:将18只雌性SD大鼠随机分成3组:A去势+常氧组、B去势+低氧组、C去势+低氧+E2组。以上3组均予以切除卵巢;A组置于室内空气中;B、C组每天低氧24小时
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目的:17β-雌二醇（E2）可以通过促进巨噬细胞向抗炎表型极化而改善低氧后肺血管重塑。然而巨噬细胞极化的内在机制以及E2影响巨噬细胞极化的机制尚未完全明确。本研究旨在探究E2是否通过增强线粒体生物发生促进巨噬细胞向抗炎表型极化。方法:动物实验:将18只雌性SD大鼠随机分成3组:A去势+常氧组、B去势+低氧组、C去势+低氧+E2组。以上3组均予以切除卵巢;A组置于室内空气中;B、C组每天低氧24小时;A、B组每日皮下注射生理盐水0.1ml;C组每日皮下注射E2。饲养8周后,观察肺小动脉形态学并检测WA%（血管壁占血管总面积比）和WT%（中膜厚度比）;用RT-PCR检测肺组织SIRT1、TFAM的mRNA表达水平。细胞实验:培养大鼠肺巨噬细胞NR8383,随机分为3组:A常氧组、B低氧组、C低氧+E2组。A组置于37℃,95%O2、5%CO2的细胞培养箱;B、C组置于37℃,3%O2、92%N2、5%CO2的三气培养箱;C组加入E2;均孵育24小时。用RT-PCR和Western blot分别测细胞中SIRT1、TFAM的mRNA、蛋白表达水平;用Q-PCR检测线粒体内mtDNA拷贝数;分光光度法检测细胞ATP含量;Mito SOX Red探针检测mtROS水平;免疫荧光法检测CD206、iNOS表达水平。这些实验被独立重复3次。结果:动物实验:1.低氧组与常氧组相比WA%、WT%均升高（P＜0.01,P＜0.01）,SIRT1、TFAM的mRNA表达均下调（P＜0.01,P＜0.01）。低氧+E2组与常氧组相比WA%、WT%均升高（P＜0.01,P＜0.05）,SIRT1、TFAM的mRNA表达均下调（P＜0.01,P＜0.01）。表明低氧诱导肺动脉重塑,抑制肺组织中SIRT1、TFAM的mRNA表达。2.低氧+E2组与低氧组相比WA%、WT%均降低（P＜0.01,P＜0.01）,SIRT1、TFAM的mRNA表达均上调（P＜0.01,P＜0.01）。表明E2缓解低氧诱导的肺血管重塑,增加低氧状态下SIRT1、TFAM的mRNA表达。细胞实验:1.低氧组与常氧组相比SIRT1、TFAM的mRNA表达均下调（P＜0.01,P＜0.01）,SIRT1、TFAM的蛋白表达均下调（P＜0.01,P＜0.01）;线粒体内mtDNA拷贝数下调（P＜0.01）,细胞内ATP水平下调（P＜0.01）,mtROS水平上升（P＜0.01）;CD206、iNOS免疫荧光OA值均升高（P＜0.01,P＜0.01）。低氧+E2组与常氧组相比SIRT1、TFAM的mRNA表达均下调（P＜0.01,P＜0.01）,SIRT1、TFAM的蛋白表达均下调（P＜0.01,P＜0.01）;线粒体内mtDNA拷贝数下调（P＜0.01）,细胞内ATP水平下调（P＜0.01）,mtROS水平上升（P＜0.01）;CD206、iNOS免疫荧光OA值均升高（P＜0.01,P＜0.01）。表明低氧抑制肺巨噬细胞中SIRT1、TFAM的mRNA及蛋白表达,减少线粒体内mtDNA拷贝数,使线粒体从产生ATP转变为产生mtROS,促进巨噬细胞向M1型极化。2.低氧+E2组与低氧组相比SIRT1、TFAM的mRNA表达均上调,（P＜0.01,P＜0.01）,SIRT1、TFAM的蛋白表达均上调（P＜0.01,P＜0.05）;线粒体内mtDNA拷贝数上调（P＜0.05）,细胞内ATP水平上调（P＜0.05）,mtROS水平下降（P＜0.01）;CD206免疫荧光OA值升高（P＜0.01）,iNOS免疫荧光OA值下降（P＜0.01）。表明E2可以增加低氧状态下肺巨噬细胞中SIRT1、TFAM的mRNA及蛋白表达,增加线粒体内mtDNA拷贝数,使线粒体从产生mtROS恢复为产生ATP,促进巨噬细胞向M2型极化。结论:1.低氧可通过下调SIRT1减弱线粒体生物发生,线粒体由产生ATP转向产生mtROS,进而诱导巨噬细胞M1型极化促进肺血管重塑。2.E2可通过上调SIRT1增强线粒体生物发生,线粒体在一定程度上由产生mtROS转向产生ATP,诱导巨噬细胞M2型极化减弱肺血管重塑。3.线粒体在产生ATP与产生mtROS之间的转化,可能是糖酵解及巨噬细胞向不同方向极化的开关。
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