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第一部分缺陷型精神分裂症阴性症状与MMP-9基因甲基化相关研究研究背景与目的缺陷型精神分裂症(Deficit Schizophrenia,DS)是一种特殊的精神分裂症亚型,其生物学机制尚不清晰。基质金属蛋白酶9(Matrix Metalloproteinase-9,MMP-9)与神经可塑性、谷氨酸递质调控有关,因此可能参与精神分裂症致病机制。本研究检测DS患者与非缺陷型精神分裂症患者(Non-deficit Schizophrenia,NDS)外周血单核细胞内MMP-9基因表达量以及多个Cp G位点DNA甲基化程度,分析其与临床症状相关性。材料与方法共入组51例DS患者、53例NDS患者以及50例正常对照(Healthy Control,HC),通过焦磷酸测序法检测受试者MMP-9基因第4、5外显子区域内共9个Cp G位点的DNA甲基化程度,通过反转录实时定量PCR测定MMP-9基因表达量,采用简明精神症状量表(BPRS)、阴性症状量表(SANS)和阳性症状量表(SAPS)评估患者临床精神症状。协方差分析进行三组间基因表达量与Cp G位点甲基化差异比较,post-hoc两两比较分析DS与NDS之间差异。结果DS与NDS患者MMP-9基因表达量显著高于正常对照组;与NDS患者相比,DS患者MMP-9基因表达量更高,第4、5外显子区多个Cp G位点DNA甲基化程度降低,第4外显子平均甲基化程度与基因表达量显著负相关;整体精神分裂症患者组中MMP-9基因表达量与SANS量表评分显著正相关;DS患者组SANS量表的表达减少(social amotivation)因子分、BPRS量表的阴性症状(negative syndrome)因子分与Cp G5-1位点甲基化程度显著负相关;NDS患者中MMP-9位点甲基化程度与临床症状无显著相关性。结论DS是精神分裂症的特殊亚型,其MMP-9基因具有独特表观遗传学特征,MMP-9可能是与阴性症状病理机制相关的生物学标志物。第二部分缺陷型精神分裂症MMP-9基因甲基化与神经认知功能相关研究研究目的探讨缺陷型精神分裂症患者神经认知损伤特征,分析其与MMP-9基因各位点DNA甲基化程度的相关性。材料与方法共入组男性DS患者46例、NDS患者51例以及健康对照受试者44例,使用空间度测试、连线测试(TMT-A、B)、Stroop色词测试(Stroop单词、Stroop颜色、Stroop干扰)评定DS、NDS和HC三组受试者神经认知功能,焦磷酸测序方法检测MMP-9基因位点甲基化程度,通过逐步回归和偏相关分析方法,探讨神经认知功能与MMP-9基因位点甲基化之间的相关性。结果两精神分裂症亚组各项神经认知评分均差于正常对照组,DS患者较NDS患者更差;逐步回归分析显示DS患者神经认知功能损伤可能源于阴性症状(SANS)介导,而NDS患者神经认知功能损伤与临床特征如病程、发病年龄、阳性症状相关;偏相关分析发现DS组中TMT-B评分与Cp G4-5位点甲基化程度显著负相关,空间广度测试评分与Cp G5-4位点甲基化程度显著正相关。结论DS患者神经认知损伤较NDS患者更为严重,可能受阴性症状介导,并且空间记忆功能、执行功能等与MMP-9基因个别Cp G位点低甲基化程度相关。第三部分缺陷型精神分裂症患者静息态局部一致性与注意功能的相关分析研究目的探讨缺陷型精神分裂症静息态磁共振局部一致性(Regional Homogeneity,Re Ho)特征,分析其与注意功能的相关性。材料与方法共入组男性DS患者30例、NDS患者38例和38例健康对照者,评估两患者组临床精神症状,对所有入组受试者进行Stroop测试评估所有受试者注意功能,3.0 T磁共振扫描仪采集静息态磁功能数据,计算Re Ho值进行组间差异比较,偏相关分析探讨DS组与NDS组差异性脑区Re Ho值与注意功能相关性。结果(1)DS组与NDS组Stroop颜色、单词、色词干扰测验评分均低于对照组,DS组Stroop颜色、单词测试评分显著低于NDS组。(2)与NDS组相比,DS组Re Ho值增高有统计学意义的脑区:右侧舌回、左侧舌回、左侧颞下回、右侧颞中回/颞上回、右侧枕中回;Re Ho值降低的脑区:左侧内侧额上回/前扣带回、右侧额下回三角部/额中回、左侧额下回三角部。(3)DS组左侧三角部额下回Re Ho值与Stroop单词、色词干扰测验显著正相关。NDS组差异性脑区Re Ho值与Stroop测验未见显著相关性。结论DS患者持续注意功能受损较NDS患者更为显著,左侧额下回三角部可能是其关键受损脑区。