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背景及目的:质子泵抑制剂（Proton pump inhibitors,PPI）等胃酸分泌抑制药物是临床应用最广的药物之一,近年来其远期健康风险受到极大关注。PPI已被证实可严重影响肠道微生态进而影响代谢相关性疾病,如胆石症。胆石症是全球常见疾病,我国患病率高达11%。既往研究提示PPI可降低胃酸的抗菌能力而使胃肠道正常的菌群结构发生改变。目前已知肠道菌群参与胆汁酸代谢,在维持胆汁酸池的大小和稳定中发挥重要作用,而且胆汁酸代谢紊乱与胆石症的发生密切相关。因此,本研究拟讨论抑酸药物使用与胆石症发病的关系,系统阐明抑酸药物通过肠道菌群及其代谢途径促进胆石症形成的机制。方法:本研究包括4部分内容:1.基于UK-Biobank进行前瞻性队列分析,纳入477,293名无胆石症且无肿瘤并且报告了PPI或者H2受体阻滞剂（H2-receptor antagonist,H2RA）使用的一般人群（37-73岁）,随访胆石症的发生,调整人口基线学资料、生活方式、伴随疾病及药物使用和临床指征等因素,通过COX回归分析使用PPI和H2RA发生胆石症风险的Hazard Ratio（HR）。2.将120只C57BL/6J的雌性小鼠分为6组,每组20只。空白对照组、PPI组喂养普通饲料,胆结石模型组喂养Tepperman胆结石造模饲料,其余三组利用Tepperman饲料喂养联合10 mg/kg、30 mg/kg、40 mg/kg不同浓度的艾司奥美拉唑灌胃,观察各组小鼠出现胆结石的时间及数量。利用免疫组化及q PCR和Western Blot等技术检测胆汁酸代谢通路的关键因子对其机制做初步探讨。3.通过小样本病例对照研究,纳入23例胆结石患者及21例健康对照者,使用用超高效液相色谱-串联三重四极杆质谱（LC-MS/MS）检测血清胆汁酸谱,利用Wilcoxon秩和检验对两组胆汁酸进行差异性分析,寻找胆结石相关的特征性胆汁酸。4.依托在研的胃食管反流专病队列,用16s-r RNA基因测序方法对208份服用PPI患者的肠道微生物结构进行检测,97份血液标本行胆汁酸谱检测,分析抑酸剂使用对肠道菌群及胆汁酸谱的影响,探讨“PPI使用-肠道菌群改变-胆汁酸谱变化”的中介机制。结果:1.纳入人群平均8.1年随访期间累积发现12,870例新发胆石症。在调整混杂因素后常规使用PPI（HR 1.22,95%CI:1.16 to 1.29）或者H2RA（HR 1.16,95%CI:1.05-1.28）可以增加胆石症的发病风险。PPI/H2RA的使用者之间无明显差异。PPI相关胆石症的绝对风险随着基线胆石症风险增加而增加（最低和最高风险差为:1.37 vs.4.29每1000人年）。2.经Tepperman饲料及或PPI干预后第6周起开始取材,Tepperman饲料联合PPI灌胃组小鼠第六周时30 mg/kg PPI组成石1/3;第七周时10 mg/kg PPI组成石1/3,40 mg/kg PPI组成石1/3;第八周时30 mg/kg PPI组成石2/3;第九周时10 mg/kg PPI组成石1/3;第十周时30 mg/kg PPI组成石1/3,40 mg/kg PPI组成石2/3;第十一周时30 mg/kg PPI组成石1/3,40 mg/kg PPI组成石1/3,单纯胆道结石模型饲料喂养组首次观察到成石。空白对照组及单纯PPI喂养组均无结石出现。进一步利用免疫组化等方法检测小鼠肝脏胆汁酸代谢相关因子的表达发现:FXR、FGF15表达水平上调而CYP7A1的m RNA和蛋白水平表达明显下调。3.病例对照胆汁酸谱分析显示胆结石组的胆酸（Cholic acid,CA）、脱氧胆酸（Deoxycholic acid,DCA）、甘氨胆酸（Glycolcholic acid,GCA）、甘氨脱氧胆酸（Glycodeoxycholic acid,GDCA）、牛磺脱氧胆酸（Taurodeoxycholic acid,TDCA）相比于对照组均有下降,而甘氨鹅脱氧胆酸（Glycochenodeoxycholic acid,GCDCA）和牛黄鹅脱氧胆酸（Taurochenodeoxycholic acid,TCDCA）则较对照组有升高,两组均有统计学差异（P＜0.05）。4.使用2周以上PPI与不使用PPI胃食管返流患者相比,即可引起肠道微生物发生改变。其中有显著区分意义的菌群包括:p＿＿Bacteroidetes、c＿＿Bacteroi dia、o＿＿Bacteroidales、g＿＿Bacteroides、f＿＿Bacteroidaceae、o＿＿Betaproteobacteri ales、f＿＿Burkholderiaceae、g＿＿Lachnospira、f＿＿Acidaminococcaceae、g＿＿Phasco larctobacterium、g＿＿Prevotella＿2、g＿＿Lachnoclostridium、s＿＿butyrate-producing＿bacterium＿GM2/1,PPI可以增加富含BSH菌群的丰度,而降低含bai B基因菌群的丰度,影响胆汁酸代谢,使GCDCA、GCA、UDCA、GUDCA、TCDCA这几种胆汁酸明显升高。结论:本研究说明抑酸药物可以升高胆石症发病风险,且这种关联为因果关系。可能和“抑酸药物使用-肠道菌群改变-胆石症特征性胆汁酸改变-胆石症”的中介作用有关。本研究结果从药源性角度阐明胆石形成的具体作用机制,对于胆石症的防治及抑酸药物的规范化使用具有重要的临床指导意义。