研究背景肺癌由于其高发病率和高死亡率已受到世界范围内的广泛关注。其中非小细胞肺癌是临床最常见的类型,占肺癌的80%以上。手术治疗可以极大地提高早期肺癌患者的生存率。然而,临床上有相当多的患者就诊时已达晚期,错过了最佳手术机会。对于晚期患者,含铂的一线化疗方案可以有效控制病情,但其最佳治疗周期为4-6个周期,更长的治疗周期不能为患者带来生存获益,反而会增加毒性。而其疗效仅能维持2.8个月甚至更短。对此,指南建议进行维持治疗,晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者一线化疗后进行维持治疗可以将无疾病进展时间（PFS）和生存期（OS）进一步延长。目前,现代医学维持治疗晚期NSCLC常用药物包括培美曲塞、吉西他滨、紫杉醇、多西他赛、吉非替尼、厄洛替尼、德瓦鲁单抗等药物。仍存在一些问题,比如临床研究鲜少能够观察到生存期的延长,患者的生存获益不明显。且化疗、靶向治疗、免疫治疗等药物对患者的一般状况、基因突变状态等方面有一定要求,适用率有限。而中医药维持治疗晚期NSCLC研究显示,能够推迟疾病进展,延长患者生存期,提高患者生活质量,且安全性较好,但目前的证据仍不充分,高水平的循证研究较少。复方红豆杉胶囊由红豆杉皮、红参、甘草组成,具有益气化痰,祛邪散结的功效。在药理研究中,其主药红豆杉皮中含有0.03%的紫杉醇,红参中的人参皂苷和甘草中的甘草甜素等也具有抗肿瘤作用。在既往的临床研究中发现复方红豆杉胶囊用于晚期NSCLC的辅助治疗可以增强疗效,延长患者PFS,在术后发生转移的晚期NSCLC维持治疗中也为患者带来了生存获益。因而,复方红豆杉胶囊能够用于维持治疗晚期NSCLC证属气虚痰瘀者。临床研究发现复方红豆杉胶囊对肺癌具有抑制作用,但其机制尚未阐明。“种子与土壤”学说的兴起使肿瘤微环境得到重视,研究过程中发现免疫微环境对肿瘤的发生、发展关系密切。而髓源性抑制细胞（MDSCs）是肿瘤免疫微环境中重要组成部分,具有抑制机体固有免疫和适应性免疫作用,能够促进肿瘤的发生和发展。同时,中医药在肿瘤治疗中具有多靶点作用的特点,目前已有多种中药被证实能够通过改善肿瘤微环境发挥作用。研究目的1 通过前瞻性、大样本、多中心队列研究,评估复方红豆杉胶囊维持治疗气虚痰瘀证晚期非小细胞肺癌的疗效和安全性。2 通过动物实验,评价复方红豆杉胶囊抑制荷Lewis肺癌小鼠移植瘤增殖疗效,验证复方红豆杉胶囊是否通过抑制MDSCs的产生,改善肿瘤免疫微环境,达到抑制肿瘤增殖的效果。研究方法1 临床研究2017年8月30日至2020年12月30日就诊于中国中医科学院广安门医院、重庆市肿瘤医院、安徽医科大学第一附属医院、湖南省中医研究院附属医院等25家研究中心的Ⅲ-Ⅳ期非小细胞肺癌患者。纳入标准:（1）经病理学或细胞学初次诊断为不适宜手术治疗的Ⅲ或Ⅳ期非小细胞肺癌患者;接受4-6个周期一线化疗方案后,疗效评价CR、PR或SD者,化疗完成后1个月内入组;（2）中医辨证为气虚痰瘀证;（3）至少有1个单径可测量的病灶:影像学评价肿瘤病灶最长径≥10mm,淋巴结病灶短径≥15mm;（4）实验室检查满足以下标准:白细胞（WBC）≥3.0× 109/L,中性粒细胞（ANC）≥1.5×109/L,红细胞（RBC）≥2×1012/L,血红蛋白（HGB）≥80g/L,血小板（PLT）≥6×109/L,总胆红素（TBIL）≤1.5倍正常上限,丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）≤3.0倍正常上限者,或肝转移患者ALT、AST≤5.0倍正常上限者,肌酐（Cr）≤1.5倍正常上限者;（5）ECOG评分0-2分,预计生存期≥3个月;（6）年龄18-80岁（含18岁和80岁）;（7）自愿参加本研究,并签署知情同意书。排除标准:（1）发生有症状的脑转移患者;（2）妊娠,哺乳期妇女或近期准备妊娠者;（3）患有其他系统或器官原发性恶性肿瘤的患者;（4）具有靶向药物敏感基因突变,并愿意接受该类药物治疗者;（5）合并其他严重或未控制的心、脑、肝、肾及造血系统等器质性病变,或伴有严重并发症和感染、发热、具有出血倾向等,不能耐受本研究用药的患者;（6）对本研究用药（如复方红豆杉胶囊、吉西他滨或培美曲塞）或其任何成分过敏者;（7）既往3个月内参加过其他临床研究者;（8）研究者认为存在其他任何不适合入选情况者。脱落或退出标准（1）对研究用药过敏、发生严重不良事件或出现3级以上不良反应,根据研究者判断应停止研究者;（2）接受治疗不足1周期者;（3）依从性差,未按方案接受治疗,影响疗效和安全性判断者;（4）研究对象自行退出或失访者。暴露因素:两组根据实际用药情况自然分为两组。观察组服用复方红豆杉胶囊,0.3g/粒,2粒/次,3次/日,口服,21天为一个周期,连续服用至疾病进展或死亡。对照组用培美曲塞（非鳞癌）或吉西他滨（鳞癌）化疗,按标准给药,21天为1个周期,连续应用至疾病进展或死亡。疗效评价:无进展生存期,疾病控制率,MDASI-TCM评分,不良事件、药物相关不良反应发生率。2实验研究建立荷Lewis肺癌小鼠模型,分别给予高、中、低浓度复方红豆杉混悬液,化疗组给予环磷酰胺,联合组给予环磷酰胺和中剂量复方红豆杉混悬液,与模型组进行对比。比较其肿瘤质量、肿瘤体积、体重,用ELISA法检测外周血中IL-6浓度,用流式细胞技术检测脾和肿瘤组织中MDSCs的比率。研究结果1临床研究2017年8月30日至2020年12月30日共入组272例,其中观察组148例,对照组124例。受试者撤回知情同意1例,主要数据缺失1例,筛选失败者5例,最终纳入分析者265例,其中观察组143例,对照组122例。随访时间截止于2021年1月31日,中位随访时间为3.03个月,完成研究方案者246例,其中受试者发生疾病进展或死亡207例。纳入分析的265例受试者中,观察组143例,对照组122例。男性例187例,女性78例。平均年龄为62.12岁,最小28岁,最大79岁。既往有吸烟史者154例,从不吸烟者1 11例。有饮酒史者69例,有家族史者15例。ECOG评分0分36例,1分208例,2分21例。鳞癌81例,腺癌179例,其他病理类型5例。ⅢA期27例,ⅢB期34例,Ⅳ期194例。两组患者在性别、吸烟史、过敏史、病理类型、病理分级、区域淋巴结（N）、远处转移（M）、病理分期、并发症、靶向治疗史,本病相关合并用药、MDASI-TCM评分等方面分布不均衡（P＜0.05）。观察组发生进展或死亡病例数为124例,中位PFS为3.00（95%CI,2.749-3.251）个月;对照组发生进展或死亡病例数为83例,中位PFS为3.87（95%CI,3.196-4.538）个月。由于基线分布不均衡,两组中位PFS不具有可比性。非鳞癌,PS评分0-1分的患者中,观察组与对照组的中位PFS分别为3.03个月、4.00个月;PS评分为2的患者中,两组中位PFS分别为4.27个月、2.90个月。鳞癌,PS评分0-1分的患者中,观察组与对照组的中位PFS分别为2.97个月、3.47个月;PS评分为2的患者中,两组中位PFS分别为2.10个月、2.17个月。根据单因素筛选结果,将性别、病理类型、ECOG评分、吸烟史,和病理分期、分组共6个变量一同纳入COX比例风险模型,排除混杂因素影响后,两组生存曲线无显著差异,不能说明分组是疾病进展的危险因素（P＞0.05）。观察组3个月、6个月、9个月、12个月时疾病控制率分别为49.0%、15.4%、9.1%、7.0%,对照组3个月、6个月、9个月、12个月时疾病控制率分别为54.9%、23.8%、10.7%、8.2%,在各个时间点观察组疾病控制率均低于对照组,由于两组基线分布不均衡,结果不具有可比性。用Logistic回归排除混杂因素后,结果显示各时间点,组别均对发生结局事件的风险无显著影响（P＞0.05）。经过复方红豆杉胶囊治疗2疗程、4疗程、6疗程、8疗程、10疗程后评价MDASI-TCM总分、症状严重程度评分、妨碍生活程度评分均较基线降低。与对照组相比,总评分在4疗程、6疗程、8疗程后显著降低（P＜0.05）。在症状评分变化方面,观察组改善情况优于对照组,两组在每个评价节点变化均有显著差异（P＜0.05）。安全性分析集（SS）,共266例患者,其中观察组144例,对照组122例。观察组59例患者发生不良事件,其中发生严重不良事件7例,药物相关不良反应9例。对照组33例患者发生不良事件,其中严重不良事件3例,药物相关不良反应15例。观察组发生不良事件的概率显著多于对照组（41.3%vs.27.0%,P＜0.05）,药物相关不良反应、Ⅲ级以上不良反应低于对照组（P＞0.05）。2实验研究各组移植瘤质量比较,化疗组、联合组、红豆杉中剂量组、红豆杉低剂量组与模型组均有统计学差异（P＜0.05）,红豆杉高剂量组与模型组相比无显著差异,但存在减小的趋势。给药干预后,各组小鼠肿瘤体积继续增长,21天时模型组与化疗组、联合组比较有统计学意义（P＜0.05）,而化疗组与联合组比较,差异无统计学意义（P＞0.05）。其余各组与模型组相比整体存在抑瘤的趋势（P＞0.05）。各组体重基线在同一水平,多次测量体重均较前增加。组间比较无统计学意义（P＞0.05）。模型组较正常无瘤小鼠比较,脾脏中MDSCs 比率显著升高（P＜0.05）;各组干预后MDSCs 比率均有所下降。红豆杉中剂量组（HDSM）、红豆杉低剂量组（HDSL）与模型组（model）比较,脾脏中MDSCs显著降低（P＜0.05）,且与空白组相比较,差异无统计学意义（P＞0.05）;高剂量组与模型组相比,有下降趋势（P＞0.05）。经不同浓度复方红豆杉胶囊干预的荷瘤小鼠移植瘤中MDSCs 比率均有不同程度减小。红豆杉低剂量组与模型组相比,差异有统计学意义（P＜0.05）。红豆杉高剂量组（HDSH）、红豆杉中剂量组（HDSM）与模型组（model）相比,差异无统计学意义（P＞0.5）。干预后,各组血清中IL-6浓度均低于模型组,红豆杉高剂量组、中剂量组、低剂量组与模型组相比,均有统计学意义（P＜0.001）,组间比较无显著差异（P＞0.05）。研究结论1复方红豆杉胶囊维持治疗气虚痰瘀证晚期非小细胞肺癌患者,能够推迟疾病进展,疗效可能与化疗相当,且安全性较好,或许可以为晚期非小细胞肺癌患者维持治疗提供一种选择。2复方红豆杉胶囊维持治疗气虚痰瘀证晚期非小细胞肺癌患者,能够降低患者症状严重程度,从而改善患者生活质量。3复方红豆杉胶囊能够抑制荷Lewis肺癌小鼠移植瘤的增长,其机制可能与改善肿瘤免疫微环境有关。