痛风治疗的关键是降低人体内尿酸的水平,目前主要有两种途径:一是通过抑制黄嘌呤氧化酶(XO)的活性来减少尿酸的产生,二是通过抑制尿酸盐重吸收运转蛋白(URAT1)的活性来增加尿酸的排泄。2015年12月22日,美国食品药品监督管理局(FDA)批准Lesinurad在美国上市。Lesinurad能够抑制尿酸盐重吸收运转因子1(URAT1)的活性,进而促进尿酸的排泄。Lesinurad与黄嘌呤氧化酶抑制剂联用可有效降低痛风患者血液中尿酸含量,并具有较高安全性。华润赛科药业有限责任公司对Lesinurad的仿制进行了立项,为了突破原研专利的束缚,本文开展了Lesinurad可工业化的合成方法研究,同时设计并合成了一系列Lesinurad衍生物,为Lesinurad的国产化和发现新型URAT1抑制剂的研发提供理论和实验基础。Lesinurad的合成研究。在综述文献和原研专利的基础上,确定Lesinurad的合成路线。在合成过程中,对环丙基萘的硝化反应、巯基三氮唑的烷基化反应以及巯基三氮唑的溴化反应进行工艺改进研究,以提高产品的纯度和收率。采用红外光谱、差示扫描量热法和粉末X射线衍射等技术,对原料药晶型进行研究,确认所制备的Lesinurad的晶型与原研专利报道的晶型Form1一致。Lesinurad原料药(Active Pharmaceutical Ingredient,API)中杂质的合成研究。在Lesinurad的合成研究中,采用高效液相色谱分析方法对各中间体及Lesinurad的纯度进行跟踪分析,确定了9个API杂质。API杂质的工艺控制主要有两个方面。一是过程中控制,即通过工艺优化,使每一步反应尽可能提高主产物的收率,建立关键中间体纯化方法。二是在API阶段精制,建立API精制方法。对硝化过程、溴代过程和钯碳加氢气还原硝基的过程进行分析,确定杂质的结构。设计合成路线,合成了9个API杂质,其中8个与专利报道的一致。Lesinurad衍生物的合成研究。利用药物分子设计理论,如活性基团的拼接,生物电子等排基团等,以Lesinurad的分子骨架为模板,设计一系列苯并咪唑类化合物。参照Lesinurad制备工艺,经C-N偶联反应、芳烃硝基还原反应、苯并咪唑环化反应、烷基化反应以及酯的水解反应,顺利高效地得到了13个目标产物。化合物抑制细胞摄取尿酸能力的药理活性测试表明,其中3个化合物的与Lesinurad活性级别(IC50在30-100μM之间)同级,8个化合物活性较Lesinurad更好(IC50值在1-30μM之间)。