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动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）是环境因素与遗传因素相互作用所诱发的多基因、多因素性疾病，其发生涉及内皮损伤或功能障碍，单核细胞与内皮黏附并侵入内膜转化为巨噬细胞，中膜SMC迁移至内膜并大量增殖，脂质沉积，泡沫细胞形成，细胞外基质聚集等许多过程。AS所致的心、脑血管疾病严重威胁人类的健康。在西方发达国家，AS是首位死亡病因。发展中国家因AS所致的心、脑血管疾病的发病率和死亡率都在增长。因此，防治AS已成为全世界关心的问题。 细胞间黏附分子（intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1，CD54）是黏附分子中的一种，它存在于白细胞、血管内皮细胞、血管平滑肌细胞（smooth muscle cell，SMC）、上皮细胞等多种细胞表面，可介导白细胞与内皮细胞及病变部位的血管SMC黏附，此外还参与细胞的增生和迁移。可见，ICAM-1参与AS形成的多个环节。因此，寻找可抑制ICAM-1表达的有效药物对AS的防治具有重要意义。 目前，对AS的防治虽然有许多方法，但多数还不够理想，西药作用单一、副作用大。中医学的“血瘀”、“不通”与现代医学“血栓形成”、“动脉粥样斑块形成”的认识颇为接近。临床上采用活血化瘀中药，如丹参注射液、冠心Ⅱ号对AS进行治疗取得了肯定的疗效，为世人瞩目。过去对AS的防治多注重药物在降血脂、抗凝及抑制血管SMC增殖和迁移方面的功效，而有关活血化瘀中药对黏附分子的影响研究较少。本研究从整体、细胞、分子水平研究活血化瘀中药（冠心Ⅱ号和丹参注射液）及丹参单体IH764-3抗AS作用的新靶点及作用机制。 一、大鼠动脉粥样硬化模型的建立及血脂、血钙、TNF-α、TXA2／PGI2和NO的变化 采用高脂饲料和大剂量VitD3快速建立了大鼠AS模型。从整体水平观察模型大鼠血脂、血钙、TNF-α、TXA2／PGI2、NO及血管病理学变化。结果如下： 1．AS大鼠主动脉内膜增厚并向管腔隆起，SMC迁入内膜并明显增生； 中文摘要动脉壁中层可见明显钙化斑，内皮下及钙化斑周围有大量淡染的泡沫细胞。正常对照组主动脉壁各层结构完整，内膜光滑，中膜SMC排列整齐，未见钙化斑和泡沫细胞。2．AS组血清总胆固醇含量比正常对照组升高 10倍以上，血清甘油三酯和血钙含量也比正常对照组显著升高（P＜0刀5人3．AS组血清TNF a的含量较正常对照组明显增加，二者TNF川的含量分别为 3．6210．57 ＂g／mL和 l．83土0．24 ＂g／mL，两组比较具有显著性差异（P＜0刀1）。4．＊S组大鼠血浆6－kI＊－＊G巳c穴量较。卜常对照组明显降低（＊＜0．05）：两组人鼠TXB。含垦无显著差异。T／K比值即TXB／6上etoPGF；。比位穴 l－卜常J照组为 3．86士 1．42，AS组为 6．72士 2．64，较 IE 常对照组明显 呈升，二者比饺上有显著性差异（P＜O刀5）。5．AS组血清NO。含量较正常对照组明显降低，二者分别为27．78士门，45 pmol／L和 52．41士10．27 pmOI几，两组比较具有显著性差异 （P＜0．of）。 I：述结果提0＼用本文方法制备的 AS动物模型符合 AS的）丙理变化。高脂血症SMC增殖及向内膜下辽移等，均可影响正常的悦液流动，这些 足“血瘀”的重要物质基础。TNF Q是参与AS形成的众多细胞因于中的－申h，在AS形成过程卜IJ，动脉壁的多种细胞均dl分泌TNF Q，囚此，AS模型大鼠血清TNF－口显著升高。内皮细胞是合成PGI。和 NO的主要场所，高脂血症所造成的内皮细胞损伤可能是导致PGI。不 NO降低的土要原因。二、活血化瘀中药（冠心H号及丹参注射液）治疗动脉粥样硬化的实验研究 过去X小户药防治AS的研究多注重药物介降血)l兄抗凝及扣J市恤竹 吵SMC增抡和迁移斤面的功效，而有关活血化瘀对ICAMI的．＄1g6J6)f究较少。木部分研究1’＼j用第一部分实验制备的人鼠AS fA型，除介整体水平！：观察活血化瘀小药（冠心＊号及川·参注射液）对血脂、血钙、e．消TNF Q、NO才、TXB。／PGF卜及血竹形态学的影11向夕，还h自I胞和分子水平上进－步探讨两种中药对ICAM1表达的影响。结果如下：1．病理学检仓结果显示，用冠心 115］和丹参注射液治疗后，AS人鼠卞 二 中文摘要 动脉病变明显减轻，表现为SMC排列趋十整齐，泡沫细胞明显减少， 内膜增厚减轻，但仍可见散在的钙化斑。 2．冠心＊号和丹参注射液治疗组的甘油三酯、总胆固醇含量较 AS组 明显下降(P＜0刀5人治疗15大至1个月后，两项指标基本恢复到正常 水平。 3．冠心＊号和丹参注射液治疗组大鼠的血清 TNF川比 AS组明显降低 （P＜0．05）。 4．冠心＊号和丹参注射液治疗组大鼠的血清 NOZ’含量较 AS组明显增 加，其＊0。’含量为48．5士10．3豆卜OO讥、50．3士9．45卜m。！／ 和二7．78士 8．72 plllOUL，具有显著‘仕芹异（P＜0＊5）。 5．