论文部分内容阅读
M-11是抗胆碱酯酶药,临床上用于手术后恢复,现有制剂为糖衣片,每日需要给药三次,给药周期较长。为了减少给药次数,避免患者因为漏服而无法达到预期的疗效,提高患者给药的顺应性,本研究拟制备M-11缓释制剂。本研究的主要内容包括以下五个部分:第一部分以HPMC为阻滞材料,MCC、LAC为稀释剂,采用单因素法考察HPMC的种类及用量对药物体外累计释放度的影响,结果表明,当单独使用HPMC II型材料为阻滞剂,用量在50%时,药物在2小时的体外累计释放度为33.32±0.006%,存在突释效应。为了消除突释效应,采用在片芯外层包裹控制药物释放的EQ膜来控制药物的释放。采用正交试验设计对包衣增重,包衣体系中致孔剂的用量、抗黏剂的用量进行筛选,结果表明,包衣增重为10%、致孔剂用量为3%、抗黏剂用量为0.1%时,药物在2小时,4小时,8小时的体外累计释放度为19.52±0.72%、42.31±0.61%、86.50±0.72%,成功的避免了突释效应,体外累计释放时间达12小时,延缓了药物释放。第二部分建立了药物体外释放度的测定方法,对药物的体外累计释放度进行考察,并对药物的释放动力学方程进行拟合。建立紫外分光光度法测定药物体外累计释放度的方法,标准曲线的浓度范围为11.95μg/m～39.84μg/ml,标准曲线方程为A=0.158*C+0.0204,r=0.9999,回收率为100.14±0.018%。以f 2为判定因子,考察了装置,搅拌速度、释放介质的pH值对药物释放的影响,结果表明,以上实验的f 2值均大于50,说明装置、搅拌速度和释放介质的pH值对M-11的体外累计释放释放度无明显的影响。用释放模型方程对药物0～12小时的体外累计释数据进行拟合,药物释放符合Higuchi模型,药物释放Higuchi方程为Q=0.3788t1/2-0.2731, r=0.9965。第三部分对缓释片的稳定性进行考察。影响因素实验结果表明温度、光照对缓释片的稳定性无明显影响,缓释片对湿度敏感;加速实验表明温度、湿度、光照对缓释片的稳定性无明显的影响。长期实验结果表明缓释片性质稳定。第四部分对M-11兔体内药物代谢动力学及生物等效性进行初步评价。建立了M-11体内血药浓度测定方法,采用反相离子对色谱法测定M-11兔体内血药浓度,标准曲线为C=0.025*R-0.0066,r=0.9991,线性范围为0.25μg/mL～100μg/mL.方法回收率为97.41±0.34%,萃取回收率为96.36±1.26%,检测限为30 ng/mL,定量限为100 ng/mL.采用DAS2.0程序计算缓释片的药物代谢动力学参数,结果表明缓释片体内药物代谢动力学符合二室模型,缓释制剂单剂量给药的药物代谢动力学方程为C=35.543e-0.268t-7.101e-0.065t,相对生物利用度F=102.90%,缓释制剂多剂量给药的药物代谢动力学方程为C=129.35e-0.186t-5.415e-0.018t,相对生物利用度为F=104.46%.采用方差分析和t检验对AUC(0-∞),Cmax,经对数转化后进行生物等效性分析,采用非参数秩和检验对Tmax进行生物等效性分析,结果表明,单剂量给药和多剂量给药AUC(0-∞)方差分析结果表明缓释制剂和普通片生物等效,单剂量给药和多剂量给药Cmax,t检验结果表明缓释制剂和普通片生物等效,单剂量给药和多剂量给药Tmax非参数秩和检验表明缓释制剂和普通片生物不等效,单剂量给药AUC(0-∞),Cmax90%的置信区间分别为81%~98%,95%~114%;多剂量给药AUC(0-∞),Cmax90%的置信区间分别为91%~99%,82%~98%.采用Loo-Riegelamn法计算体内吸收分数并考察缓释制剂的体内外相关性,实验结果表明,Fa=2.4182Fr+2.0735, r=0.9918,M-11缓释制剂显示出良好的体内外相关性。本实验成功研制出每日两次,每次一片的M-11缓释片。其体外释放度符合《中国药典》2005版中对缓释制剂体外释放度的要求。与普通制剂相比,血药浓度波动低,作用时间明显延长,按规定服用可产生与普通片相同的疗效,体内外相关性好。本课题的研究方法和研究结果为缓释给药系统的应用和理论研究提供了科学依据,具有明显的学术和实践价值。