【摘 要】
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肺癌是一种严重威胁人类健康和生命的恶性肿瘤之一,其发病率和死亡率位居所有癌症之首。放疗和化疗仍是肺癌的主要治疗方案,肺癌细胞的治疗耐受严重影响了患者的治疗效果。异常激活的DNA修复是导致癌细胞治疗耐受的主要原因,因此开发和使用靶向DNA修复抑制剂增强癌细胞治疗敏感性是肺癌治疗的新型疗法。多发性内分泌肿瘤Ⅰ型（multiple endocrine neoplasia type 1,MEN1）综合征致
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肺癌是一种严重威胁人类健康和生命的恶性肿瘤之一,其发病率和死亡率位居所有癌症之首。放疗和化疗仍是肺癌的主要治疗方案,肺癌细胞的治疗耐受严重影响了患者的治疗效果。异常激活的DNA修复是导致癌细胞治疗耐受的主要原因,因此开发和使用靶向DNA修复抑制剂增强癌细胞治疗敏感性是肺癌治疗的新型疗法。多发性内分泌肿瘤Ⅰ型（multiple endocrine neoplasia type 1,MEN1）综合征致病关键基因MEN1的缺失或突变失活会导致基因组不稳定和肺癌的发生,其病因学机制仍不清楚。DNA损伤反应（DDR）功能异常是导致基因组不稳定和肿瘤发生的主要原因之一,MEN1基因编码产物menin与多种DNA修复因子结合参与DDR,menin调控DNA损伤修复的机制及生物学意义尚不清楚。围绕以上科学问题,本研究构建了条件性Men1基因纯合敲除小鼠和特异性肺泡Ⅱ型上皮细胞KrasG12D突变激活诱导自发性肺腺癌的小鼠模型以及menin缺失的多种细胞系,研究发现:（1）MEN1在肺腺癌中的突变率为1%-5%,MEN1突变是比p53突变更高的风险因素,可作为肺腺癌肿瘤分型的潜在标志物;（2）Men1缺失诱导肺癌发生,加速电离辐射（IR）诱导DNA双链断裂（DSB）的形成,引起自发性DNA损伤累积和基因组不稳定;（3）Menin缺失异常激活同源重组（HR）和非同源末端连接（NHEJ）修复,抑制细胞衰老、降低A549细胞的辐射敏感性;（4）Menin/MLL复合物招募至DNA损伤位点,增加染色质H3K4me3修饰水平,menin/MLL缺失导致染色体构象重塑紊乱,阻止HR或NHEJ修复因子招募至DSB位点从而抑制HR和NHEJ修复活性;（5）Menin是p53通路上游调控因子,menin通过表观遗传学机制调控β-TrCP介导MDM2/p53的泛素化和蛋白稳定性,以及通过调控p53依赖的HR修复和不依赖p53的NHEJ修复维持基因组稳定性;（6）Menin是细胞衰老的关键调节因子,menin通过表观遗传学机制调控p16表达从而调控细胞衰老程序;（7）Men1是癌基因KrasG12D突变诱导的细胞衰老（OIS）所必须,Men1缺失的肺腺癌细胞逃逸OIS程序启动和加速肺腺癌发生与发展;（8）Menin/MLL复合物介导染色质H3K4me3修饰是细胞衰老所必需,靶向组蛋白去甲基化酶LSD1抑制剂能部分清除由Men1/MLL缺失引起的DNA损伤累积,恢复Men1缺失引起KrasG12D突变激活诱导肺腺癌的恶性表型和细胞衰老。本研究阐明了 menin调控DNA损伤修复的染色质重塑机制,为以menin为靶点开发肺癌放疗增敏剂提供了理论依据;初步解释了 menin调控的DNA损伤修复与细胞衰老及肿瘤细胞辐射抗性的关系,完善了人们对MEN1生物学功能的认识;揭示了 MEN1维持基因组稳定性、抑制肿瘤发生的分子机制,LSD1抑制剂有望成为治疗MEN1功能失活类型肿瘤的潜在药物。
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