目的本实验通过建立亚慢性铝暴露大鼠,模拟人类婴儿从出生到成年期铝暴露情况,探究氯化铝对Wistar大鼠学习记忆的影响,从表观遗传学角度,探究组蛋白乙酰基转移酶1（histone acet yltransferases1,HAT1）和组蛋白去乙酰化酶2（histone deacetylases2,HDAC2）表达情况以及组蛋白H4,乙酰化组蛋白H4K12（acH4K12）蛋白含量,探究亚慢性铝暴露对组蛋白H4乙酰化修饰的影响机制以及染铝大鼠学习记忆障碍与组蛋白H4乙酰化的关联,为深入阐明铝所致神经毒性的分子水平机制提供数据资料。方法随机将受孕母鼠分组,分为对照、低、中、高剂量组。大鼠分娩首日（1d）,开始染毒,各组母鼠饮用含0.0,2.0,4.0和8.0 g/L的AlCl3蒸馏水,子鼠断乳前,各组试验大鼠通过乳汁摄入铝,PND21断乳,各组大鼠各自饮用含不同剂量0.0,2.0,4.0和8.0 g/L的AlCl3蒸馏水,染铝持续90 d。记录大鼠体重、全脑重、海马重;用Mirros水迷宫实验检测铝暴露对大鼠学习记忆能力影响;取各组大鼠完整大脑并分离海马组织,用尼氏染色观察大鼠海马区神经细胞形态;用Real time RT-PCR法检测大鼠海马中HAT1 mRNA及HDAC2 mRNA表达水平;用Western Blot法检测大鼠海马中HAT1、HDAC2、组蛋白H4以及acH4K12蛋白含量。结果1.体重变化:铝暴露期间,大鼠体重随时间而增长,PND21、PND56、PND84天,各染铝组大鼠体重均数均低于对照组大鼠体重,差异有统计学意义（P<0.05）。铝暴露导致大鼠正常体重增长受到影响。2.大鼠脑系数、海马系数:铝暴露后,各染铝组大鼠脑系数随染毒剂量增加而升高,染铝组大鼠脑系数均数较之于对照组高,差异有统计学意义（P<0.01）;大鼠海马系数随染毒剂量的增加呈现升高趋势,中剂量组大鼠海马系数与对照组相比,差异有统计学意义（P<0.05）,高剂量组与对照组和低剂量组相比,差异具有统计学意义（P<0.05）。3.尼氏染色结果:对照组CA1区和CA3区神经细胞清晰,尼氏体数量多,胞质尼氏质丰富可见。染毒剂量增加后,神经细胞出现损伤,尼氏体减少,尼氏化减弱,染色深度减弱,核固缩,细胞存在脱失细胞器的情况。4.透射电镜结果:海马区正常细胞较多,细胞形态完整,细胞核,细胞器结构清晰,海马区神经元形态随染毒剂量升高而发生改变,染铝组神经元细胞结构变形,核仁消失,部分细胞器出现空泡改变;海马突触结构随着染毒剂量升高而发生改变,对照组突触结构清晰,突触黑长,染铝组海马突触结构变短,结构不紧密,突触浅短。5.Morris水迷宫实验结果:定位航行实验发现,铝暴露组大鼠逃避潜伏期均值比对照组高（F=588.891,P<0.01）,随剂量增加而升高（r=0.971,P<0.01）;铝暴露组大鼠游泳距离均值比对照组高（F=235.181,P<0.01）,随剂量增加而升高（r=0.965,P<0.01）。空间探索实验显示,染铝组大鼠在正确象限停留时间较之对照组短（F=87.001,P<0.01）,随剂量增加而降低（r=-0.928,P<0.01）;铝暴露组大鼠穿越次数比对照组低（F=26.269,P<0.05）,随染毒剂量增加而降低,呈负相关（r=-0.844,P<0.01）。6.Real time RT-PCR实验结果:铝暴露组大鼠海马HAT1 mRNA的表达水平比对照组低,且随剂量增加而降低,为负相关关系（r=-0.810,P<0.01）;铝暴露组大鼠海马HDAC2 mRNA的表达水平比对照组高,且随剂量增加而升高,为正相关关系（r=0.673,P<0.01）。7.Western blot检测HAT1、HDAC2、组蛋白H4、乙酰化组蛋白H4K12的蛋白含量结果:铝暴露组大鼠海马HAT1蛋白含量要比对照组低,且随剂量增加而降低,为负相关（r=-0.813,P<0.01）;铝暴露组大鼠海马HDAC2蛋白含量要比对照组高,为正相关（r=0.570,P<0.01）;铝暴露组大鼠海马组蛋白H4蛋白含量比对照组低,随剂量增加而降低,为负相关（r=-0.800,P<0.01）;铝暴露组大鼠海马acH4K12的蛋白含量对照组低,随剂量增加而降低,为负相关（r=-0.547,P<0.01）。结论1.亚慢性铝暴露使大鼠海马铝含量升高,海马CA1和CA3区神经细胞形态受损,海马区突触超微结构改变,大鼠学习记忆能力损伤。2.亚慢性铝暴露导致大鼠海马HAT1 mRNA表达和HAT1含量降低,HDAC2mRNA表达和HDAC2蛋白含量升高。3.亚慢性铝暴露可能通过HAT1和HDAC2降低大鼠海马组蛋白H4和acH4K12蛋白含量。