论文部分内容阅读
[目的]急性早幼粒细胞白血病(acute promyelocytic leukemia,APL)患者目前治疗最大障碍是早期死亡,传统的Sanz危险分层建立的初衷是评估APL患者复发风险。目前尚无公认的针对于APL患者早期死亡风险预测模型,本研究目的为评估苏州大学附属第一医院初诊APL患者早期死亡率的变化,分析早期死亡原因及相关危险因素,并建立预测APL患者早期死亡风险模型。[方法]1、病例收集:整理苏州大学附属第一医院2005年5月至2019年11月入院的初治APL患者的临床资料及实验室检测结果,资料完整病例共570例。2、模型建立:570例患者随机分成建模队列和验证队列。建模队列中,将所有观测变量进行单因素回归分析。单因素分析存在差异的变量(P<0.05)纳入多因素回归分析。根据多因素回归分析建立预测初诊APL患者早期死亡风险模型。3、模型评估:1、从内部(建模人群)及外部(验证人群)分别验证新建模型的区分度(C指数、模型综合判别改善指数)、一致度(Calibration图)、临床有效性(决策分析法)。2、新积分预测模型与传统Sanz危险分层相比,早期死亡预测能力是否提高。[结果]1、早期死亡率无明显变化苏州大学附属第一医院2015年5月-2019年11月病史资料详细初治APL患者共570例,早期死亡率为7.45%(43/570)。评估该中心初诊APL患者近几年早期死亡率变化发现:2005.5-2013.12年和2014.1-2019.11年两个时间段早期死亡率分别为8.72%、6.82%(24/352),早期死亡率差异无统计学意义(P=0.440)。2、早期死亡原因致命性出血(79.07%,34/43)是APL患者早期死亡最主要原因,本研究中出血相关死亡率为5.96%(34/570)。其中,脑出血(70.59%,24/34)最常见,其次是肺出血(26.47%,9/34)。致命性出血患者中44.12%(15/34)患者同时合并分化综合征,提示分化综合征与出血关系密切。WBC及LDH是单纯致命性出血独立危险因素,而年龄、WBC、PLT、LDH与合并分化综合征的致命性出血相关。分化综合征是早期死亡第二重要原因(18.60%,8/43)。本研究中分化综合征相关的早期死亡发生率为1.4%(8/570)。年龄、PLT、WBC、BMI是分化综合征相关早期死亡的独立危险因素。致命性出血是7天内死亡最主要的原因(65.22%,15/23),伴随或不伴随致命性出血的分化综合征(N=15/20,75%)或严重感染(1/20,5%)是诱导晚期死亡的主要原因。不同诱导阶段危险因素不完全相同。WBC,LDH,年龄,肌酐与诱导早期死亡相关;年龄,WBC,LDH,PLT,白蛋白,Cr,BMI与诱导治疗7天后死亡相关。3、早期死亡预测模型的建立在建模人群中,多变量logistic回归分析提示年龄>52岁(OR=5.170;P=0.002),WBC 计数>1O×109/L(OR=9.062;P<0.001),PLT 计数≤10×109/L(OR=4.254;P<0.001)和 LDH 水平>500U/L(OR=3.002;P=0.046)是初诊APL患者早期死亡的独立危险因素。根据多因素回归建立如下积分模型:危险积分=9.062×(WBC>lO×109/L)+5.170×(年龄>52 岁)+3.002×(LDH>500U/L)+4.254×(PLT<10×109/L)。考虑临床实用性及简便性。将模型做以下修改:危险积分=2×(WBC>10x109/L)+1.5×(年龄>52 岁)+1×(LDH>500U/L)+1×(PLT<10×109/L)。初诊APL患者根据以上观测值可计算出危险积分,并可初步判断早期死亡风险:低风险:0分(早期死亡率:0%);中度风险:1-2分(早期死亡率:5.52%);高危:2.5-4分(早期死亡率:22.73%);超高风险:≥4.5分(早期死亡率:61.54%)。除此之外,我们根据回归分析建立了列线图。该列线图可将回归结果可视化,并对早期死亡风险提供个体化预测。4、模型验证区分度:我们将危险积分模型与Sanz风险分层对早期死亡的区分度进行了分析。在建模队列中,新危险模型(AUC:0.878),相比Sanz危险分层(AUC:0.799)在预测早期死亡方面表现出更好的敏感性和特异性(P=0.001)。验证队列中,与Sanz危险分层(AUC:0.792)相比,危险积分模型(AUC:0.863)同时表现出更好的早期死亡预测能力(P=0.01063)。除此之外,新模型与Sanz危险模型相比综合判别改善指数大于0(综合判别改善指数建模人群=0.0965,P-value=0.02032;综合判别改善指数验证人群=0.0965,P-value:0.01441)。与Sanz分层相比,新危险积分模型能更好区分早期死亡患者。一致性:Calibration图提示新危险模型预测的早期死亡与实际早期死亡具有很好的一致性(斜率建横队列=1.0009;斜率验证队列=0.9879)。建模队列和验证队Hosmer-Lemeshow检验,提示校准曲线与理想曲线无统计学差异(P均大于0.05)。临床有效性:临床决策曲线提示Sanz分层及新危险积分模型对早期死亡的预测均可以使患者临床获益,而新危险积分模型可使更多患者临床获益。模型对不同时间段早期死亡预测能力:诱导不同阶段危险因素不完全相同。新模型对不同诱导阶段死亡,均表现较高的灵敏性和特异性。[结论]全反式维甲酸、砷剂治疗时代,早期死亡仍然是APL患者面临的主要威胁。本研究建立了基于年龄、WBC计数、PLT计数和LDH的风险积分模型,与传统的Sanz危险模型相比,其对早期死亡预测具有更高的准确性,值得进一步临床验证。