【摘 要】
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目的:研究 CCAAT/增强子结合蛋白 Delta（CCAAT/enhancer-binding proteindelta,CEBPD）通过调控巨噬细胞的极化对肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma,HCC）增殖的影响及其调控机制。方法:（1）CIBERSORT在线工具用于分析HCC的M1巨噬细胞浸润及其与CEBPD表达水平的相关性。通过Kaplan-Meier生存分析确定M1
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目的:研究 CCAAT/增强子结合蛋白 Delta（CCAAT/enhancer-binding proteindelta,CEBPD）通过调控巨噬细胞的极化对肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma,HCC）增殖的影响及其调控机制。方法:（1）CIBERSORT在线工具用于分析HCC的M1巨噬细胞浸润及其与CEBPD表达水平的相关性。通过Kaplan-Meier生存分析确定M1巨噬细胞浸润在HCC中的预后价值。（2）收集40例经病理诊断确诊的HCC组织标本,利用RT-qPCR和免疫荧光技术验证组织中CEBPD的表达和M1巨噬细胞浸润的相关性。（3）构建CEBPD过表达和空载的慢病毒载体,转染THP-1单核细胞,用佛波醇12-十四酸酯13-乙酸酯（Phorbol 12-myristate 13-acetate,PMA）将转染后的 THP-1 细胞诱导为巨噬细胞,脂多糖（Lipopolysaccharide,LPS）和γ干扰素（IFN-γ）进一步将巨噬细胞向M1型极化诱导。RT-qPCR检测M1巨噬细胞相关基因白细胞介素1β（IL-1β）、白细胞介素6（IL-6）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）及诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的mRNA表达水平,流式细胞术检测M1巨噬细胞特异表面标志物CD86,Western blot用于检测NF-κB信号通路的激活情况。（4）通过使用M1极化巨噬细胞的条件培养基对HCC细胞进行培养后,采用CCK-8实验、细胞周期测定、凋亡检测、平板克隆实验在体外验证了巨噬细胞中CEBPD抑制HCC细胞增殖和促进凋亡的能力。（5）使用裸鼠异种移植研究巨噬细胞中CEBPD对HCC细胞在体内致瘤能力的影响。结果:（1）HCC组织中CEBPD的表达和M1巨噬细胞浸润低于正常组织,并且HCC中CEBPD的表达与M1巨噬细胞浸润水平呈正相关。Kaplan-Meier生存分析表明,具有高M1巨噬细胞浸润的肝癌患者预后较好。（2）过表达巨噬细胞CEBPD可以促进巨噬细胞向M1型极化。巨噬细胞CEBPD增强了 NF-κB刺激并促进了 IκB,p65和IκB激酶的磷酸化。（3）通过条件培养后,CEBPD过表达组条件培养基培养的HCC细胞增殖、克隆形成、细胞周期被抑制,凋亡增加,体内成瘤能力减弱。结论:本研究表明,M1巨噬细胞对HCC增殖具有抑制作用,而CEBPD通过增强NF-κB刺激以促进巨噬细胞极化成M1型表型来增强这种作用。这些发现表明巨噬细胞CEBPD可作为HCC免疫治疗的创新目标。
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