基于透明质酸聚谷氨酸水凝胶的制备及其在生物医学中的应用

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水凝胶是通过物理或化学交联制备的含有大量水分呈现出3D网孔结构的高分子网络体系,对氧气、药物分子及其它水溶性物质具有高渗透性,而且通过天然高分子制备的水凝胶还拥有非常好的生物相容性,因此水凝胶常用作药物载体或是作为细胞生长支架材料应用于组织工程等生物医学领域。本论文受天然细胞外基质(ECM)的启发,选取透明质酸(HA)作为水凝胶制备的材料之一,同时选用结构单一的γ-聚谷氨酸(γ-PGA)替代ECM中的胶原成分,以弥补胶原结构复杂多样易造成批间差异的不足。文献工作发现,单一组分的HA或γ-PGA水凝胶,虽然都具有良好的生物相容性和可生物降解性,但是机械性能往往较弱,且由于其极高的吸水性和可酶降解性,使其在体内很容易被腐蚀降解。另外,单一组分的水凝胶由于活性位点较少,从而限制了水凝胶的进一步功能化修饰,这些不利因素都阻碍它们在生物医学上的应用。而已报道的HA或γ-PGA与其它高分子聚合物共同制备的水凝胶,由于成分不再单一以及交联方式的增多,机械性能明显增强,活性位点增多,溶胀行为、降解行为、机械性能等重要性质还可以根据实际应用进行方便调控,从而拓宽它们的应用范围。基于以上原因,本论文以天然高分子聚合物HA和γ-PGA为主要的研究材料,通过多种温和的交联方式(光聚合反应、席夫碱反应、主客体络合作用等)制备了具有不同性能的水凝胶HA/γ-PGA,并研究了所制备水凝胶的成胶时间、溶胀行为、降解行为、热稳定性、机械性能、细胞相容性等性质,在此基础上还研究了其在药物载体和细胞3D培养中的应用。实验发现,制备的HA/γ-PGA水凝胶都具有快的溶胀速率、良好的热稳定性以及可酶降解性。流变实验和无侧限压缩实验发现,通过光聚合反应制备的水凝胶,其抗压缩性能突出,而通过席夫碱反应制备的水凝胶,其弹性性能突出。结合光聚合反应和席夫碱反应的优势,制备了机械性能更优异的互穿网络水凝胶和交联度分级可控的水凝胶。体外药物释放实验表明,由于水凝胶在溶胀前期都具有快的溶胀速率,载药水凝胶都展现出弱的药物突释现象和持续的释放行为。MTT实验和细胞死/活实验发现,功能化修饰后的HA和γ-PGA都具有优异的细胞相容性。细胞3D培养实验发现,包封在水凝胶中的NIH 3T3细胞都展现出高的细胞活性,表明制备的HA/γ-PGA水凝胶在细胞3D培养方面具有大的应用潜力。另外,受生物组织在遭受损伤时能够自主愈合的启发,结合主客体络合作用和共价交联的优势,制备了结构稳定且在中性条件下不需外界干预或催化剂触发就能快速自愈合的双网络水凝胶。
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