【摘 要】
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目的:糖尿病引起的肾功能衰竭是目前难以攻克的问题。自噬作为一种自我保护机制在许多疾病中扮演着重要的角色。研究显示自噬的激活可以延缓肾脏疾病进展。胰高血糖素样肽-1(glucagon like peptide-1,GLP-1)受体激动剂利拉鲁肽(Liraglutide,Lira)通过调节Sirt3诱导自噬延缓急性肾损害,但Lira是否可以调节自噬延缓DN肾损害尚缺乏研究。本研究通过Lira干预高脂喂
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目的:糖尿病引起的肾功能衰竭是目前难以攻克的问题。自噬作为一种自我保护机制在许多疾病中扮演着重要的角色。研究显示自噬的激活可以延缓肾脏疾病进展。胰高血糖素样肽-1(glucagon like peptide-1,GLP-1)受体激动剂利拉鲁肽(Liraglutide,Lira)通过调节Sirt3诱导自噬延缓急性肾损害,但Lira是否可以调节自噬延缓DN肾损害尚缺乏研究。本研究通过Lira干预高脂喂养联合小剂量STZ构建的DN小鼠模型,分析自噬相关标记物LC3、Beclin-1与足细胞损伤标记物WT-1、Podocin表达情况及自噬与Sirt3的相关性。观察Lira是否可以通过调节自噬影响早期DN肾损伤。方法:8周龄,C57BL/6,SPF级雄性小鼠(50只),随机分为正常对照组(n=10只),余40只小鼠予高脂饲料喂养5周诱导产生胰岛素抵抗,后给予小剂量1%链脲佐菌素(STZ)皮下注射(35mg/Kg.d)5天,模拟2型糖尿病小鼠模型。分别在STZ用药后3天、6天测小鼠尾尖随机血糖,当血糖>16.7mmol/L时视为模型建立成功。将成模小鼠(30只)随机分为模型组(n=10只)、Lira1低剂量组(n=10)、Lira2高剂量组(n=10只)。正常对照、模型组给予生理盐水,Lira1组皮下注射剂量0.2mg/kg.d,Lira2组皮下注射剂量1mg/kg.d,共8周。给药结束后将小鼠放入代谢笼收集各组小鼠24h尿,采用ELISA试剂盒测尿蛋白定量;收集尿液后收集各组小鼠血液、肾脏标本,新鲜血液离心后收集上层血清用试剂盒检测各组小鼠肾功能Scr、BUN变化;肾脏标本蜡块包埋,采用HE染色、PAS染色、Masson染色观察肾脏病理变化;实时PCR(RT-PCR)检测肾组织LC3、Beclin-1、Sirt3相关基因及WT-1、Podocin足细胞相关标记物基因水平的变化;蛋白质免疫印迹实验(Western Blot,WB)检测LC3、Beclin-1、WT-1、Podocin蛋白水平变化。结果:1.高脂联合STZ皮下注射后血糖较前明显升高(STZ用药前:5.68?0.89vs STZ用药后:24.93±3.22;p<0.05);2.Lira明显降低高脂联合STZ诱导的DN小鼠尿蛋白(Lira1:1.056±0.506,Lira2:0.858±0.267vs MC:3.875±1.937;p<0.05);3.Lira延缓高脂联合STZ诱导的DN小鼠肾功能恶化(Lira1:70.437±23.359,Lira2:36.042±19.505vs MC:345.271±276.507;p<0.05);4.Lira抑制高脂联合STZ诱导的DN小鼠肾损伤(p<0.05);5.Lira可上调自噬标记物LC3、Beclin-1的表达(Lira1:0.42±0.26,Lira2:0.70±0.34vs 0.21±0.16;p<0.05)6.Lira上调足细胞标记物WT-1、Podocin的表达(Lira1:0.23±0.10,Lira2:0.50±0.20vs MC:0.19±0.09;p<0.05);7.Lira通过调节Sirt3诱导自噬延缓早期DN小鼠的肾损害。结论:1.在DN小鼠中LC3、Beclin-1降低,自噬明显减弱;2.Sirt3表达水平在DN小鼠肾组织中表达明显降低,Sirt3可能参与自噬的调节;3.Lira可能通过上调Sirt3诱导自噬延缓DN小鼠肾足细胞损伤。
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