基于“组合中药分子化学”设计、合成的小分子及其抑制血管紧张素转化酶的活性研究

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数千年中华民族的智慧结晶凝结而成的中医药理论宝库在指导我们进行新药研发时发挥了无穷的优势。本论文在“君使药对”、“君使化合物”以及“君臣佐使化合物”的基础上,深入研究西药血管紧张素转化酶抑制剂的分子结构以及传统中药中具有降压活性的药物分子群,并以中药“方证组方”的设计观念为指导思想,运用“组合中药分子化学”的设计方法,设计、合成了8个新的血管紧张素转化酶抑制剂的类似物,经体内外活性测试,初步得到2个在抑制血管紧张素转化酶与降压效果均较好的化合物。全文主要分为以下三部分进行研究:(1)运用“组合中药分子化学”的药物设计方法,建立了不同功能的化合物库,确立了各化合物库分子之间的连接方式,设计并确定了新型血管紧张素转化酶抑制剂类似物的结构通式。丰富了本课题组之前设计的221S系列的化合物库。(2)确定了合成路线,合成得到了8个全新的血管紧张素转化酶抑制剂类似物,经质谱、核磁结构鉴定,各分子结构正确。(3)初步研究了以上8个全新化合物对血管紧张素转化酶的体内外抑制活性以及对自发性高血压(SHR)大鼠的降压活性。研究结果表明:1.体外活性测试实验中8个化合物均有抑制ACE的作用,但IC50均高于阳性药卡托普利。2.小鼠ACE酶联免疫法测试及SHR大鼠的降压活性测试结果显示化合物134,149可以较好的抑制血管紧张素转换酶,且效果略好于阳性药卡托普利。
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