为减少紫杉醇的毒副作用,提高药物的治疗效果及抗转移活性,本文设计制备了新的“细胞毒药物-非细胞毒成分”组合型紫杉醇透明质酸注射用冻干制剂,筛选了制剂的处方;对制剂中各个组分间的相互作用进行了研究;模拟体内环境考察了制剂的释放特性;研究了制剂体外、体内抗肿瘤活性。将制剂的稳定性、抗肿瘤活性与其组成相联系,建立了制剂组成与稳定性、抗肿瘤活性的关系,用以指导制剂的研究与开发。主要进行了以下工作。1.以天然多糖透明质酸为药物紫杉醇的载体,以Cremophor EL为增溶剂,甘露醇、葡萄糖为助溶解剂,丙二醇为润湿剂,柠檬酸或碳酸氢钠为缓冲剂,运用冻干法和喷雾干燥法制备了紫杉醇透明质酸复合制剂。考察了各个组分对制剂的溶解速度、相容性及稳定性的影响,对制剂制备工艺和收率进行了考察,确定了制剂的制备方法及制剂的基本处方组成。对制剂的稳定性、溶解速度等相关物化性质进行了初步的考察,说明该组方稳定性较好,且可满足注射要求。2.研究了制剂基质组分间的相互作用及影响。实验结果显示,透明质酸对非离子表面活性剂的胶束形成、临界胶束浓度无明显影响。即透明质酸的加入基本不影响表面活性剂对难溶性药物的增溶效果。也说明非离子表面活性剂与透明质酸的相互作用较弱,主要是范德华力和氢键的影响。而阴离子表面活性剂十二烷基磺酸钠(SDS)与透明质酸间存在一定的相互作用,透明质酸的加入,可以使SDS的临界胶束浓度降低。小分子助溶解剂与透明质酸之间主要是氢键的作用;对表面活性剂的增溶效果有一定的减弱作用,然而,盐的加入使得该影响基本消失。说明在生理盐水中药物的稳定性更好。3.考察了冻干制剂对Hela、非小细胞肺癌A549两种肿瘤细胞的体外抑制活性。IC50数据显示,冻干制剂对Hela和非小细胞肺癌两种肿瘤细胞的生长抑制优于紫杉醇注射剂;尽管HA在前24～48小时对两种细胞有一定保护作用,但在72小时的抑制作用优于或与紫杉醇基本一致。对冻干制剂作用下肿瘤细胞形态学变化进行观察发现,前期细胞生长形态无变化,但进入细胞周期的数目减少,说明透明质酸与紫杉醇可以同时抑制细胞的生长。4.在体内实验中,研究了冻干制剂对小鼠宫颈癌U14、小鼠肉瘤S180和小鼠Lewis肺癌移植模型的作用效果和对实验小鼠的毒性。在相当于紫杉醇5mg/kg剂量时,荷宫颈癌U14小鼠的生命延长期达到135.5%,小鼠肉瘤S180的抑制