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拟肽研究是为了得到既具有稳定二级结构又具有生物活性和稳定性的非天然多肽,从而用于模拟天然多肽的结构与功能。氨氧基酸作为一类新型折叠单元,已发现了N-O转角、反转、1.88螺旋、7／8螺旋等多种新颖的二级结构形式,并已应用于分子、离子识别等方面。本论文在已有研究的基础上对α-氨氧基酸进行了结构修饰,在骨架上引入硫原子,在侧链引入极性基团等方面工作拓展了α-氨氧基酸的种类。进一步,我们利用极性侧链α-氨氧基酸结构单元的研究成果,在HCV抑制剂设计方面作了初步的探索。论文共分为三部分。通过把α-氨氧基酸骨架羰基氧原子替换为硫原子,我们发现了两类新颖结构：当把C端酰胺羰基氧原子替换为硫原子时,得到的化合物存在NH i+2…O=Ci分子内8元环氢键,即N(C=S)-O转角,所研究的单体侧链跟N-O键成反式(anti)构象；当把硫原子引入到N端氨氧基酰胺羰基时,得到的化合物形成了另一类新颖的二硫键弯曲(Loop)结构,该类化合物成C2对称性,观察到的NHi+1…O-Ni分子内5元环氢键能够稳定该结构。这一工作为进一步的拟肽设计提供了两种新的结构单元。通过引入极性侧链,得到水溶性的α-氨氧基酸寡肽。结构表征表明,在不同溶剂中化合物以不同构象形式存在：在非极性溶剂中形成N-O螺旋结构,其中非极性侧链跟N-O键为anti,极性侧链跟N-O键为gauche；在极性溶剂,仍能够形成N-O螺旋结构,两个残基的侧链跟N-O键都为gauche；在中性到酸性(pH=7.0)的缓冲溶液中,该类寡肽仍然能够形成螺旋结构,并且热稳定性较好。这一研究结果使得在生理条件下利用氨氧基酸单元来模拟天然多肽的活性和功能成为可能。基于以上工作,我们利用α-氨氧基酸结构单元在设计HCV抑制剂方面进行了初步尝试。依据与HCV-E2相结合的Helix D的结构特征,我们设计了1.88螺旋和7／8螺旋螺两类寡聚体,共合成了2个四聚体和4个三聚体,对它们的二级结构进行了初步的确证,计算结果表明1.88螺旋能够很好地拟合Helix D的结构,生物活性测试还在进行中。Helix D结构模拟方面的尝试为进一步深入研究HCV抑制剂的设计奠定了一定的基础。