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背景和目的:肝癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一,全球每年约有近百万例新增肝癌病例和新增肝癌相关死亡病例。肝癌主要包括两种病理类型:肝细胞性肝癌（hepatocellular carcinoma,HCC,由肝细胞恶变而来）占肝癌总数的75-85%。目前认为,HCC唯一可能根治的方式有两种:肝移植和手术切除。但是即使行手术或者肝移植治疗,患者仍有较高的复发率,同时,部分患者因症状不明显,在发现肿瘤时已经无法手术。对于这样的患者,目前我们目前仍缺乏有效的治疗手段。因此,探寻HCC发生的机制,寻找新的治疗靶点显得尤为重要。泛素化于细胞功能的任何方面都发挥重要作用,如细胞增殖、细胞周期、进展、转录和凋亡等方面。泛素化能调控关键信号通路的靶蛋白降解和翻译后修饰。泛素化作为一种酶级联反应,它及其相关的功能蛋白被称为泛素-蛋白酶体系统（ubiquitin-proteasome system,UPS）。体内UPS整个过程包括三种主要酶:泛素激活酶（Ubiquitin activating enzyme,E1,其作用是活化泛素）,泛素结合酶（ubiquitin conjugating enzyme,E2,其作用是传递泛素）和泛素连接酶（ubiquitin ligase,E3,其作用是特异性地将泛素与底物蛋白结合）。Cullin-RING E3连接酶是最大的E3泛素连接酶家族,SCF型E3泛素连接酶是该家族的成员之一。SCF型E3泛素连接酶是由Skp1/cullin1/Rbx1和F-box蛋白组成的蛋白复合体。F-box蛋白通过其WD重复或富含亮氨酸的重复序列特异性地识别并底物结合,从而达到泛素化修饰并间接目的蛋白的作用。根据F-box蛋白存在的特定底物识别域,将其划分为三个不同的亚群:FBXL亚群（富含亮氨酸重复结构域）、FBXW亚群（富含WD重复结构域）、和FBXO亚群（其它结构域）。不同的F-box蛋白结合不同的底物,发挥不同的功能。大多数研究表明F-box蛋白介导的蛋白降解失调将导致人类恶性肿瘤,表明F-box蛋白与肿瘤发生发展有关。FBXW10是F-box蛋白FBXW亚群成员之一。据报道,它与透明细胞性肾细胞癌的异常甲基化相关。FBXW10也可能参与belinostat抑制鳞状细胞性肺癌（lung squamous cell carcinoma,LSCC）的相关机制。但其对肝脏肿瘤的作用尚未见报道。因此,我们目前的研究目的是利用TCGA的临床数据和一系列的实验来研究FBXW10是否会影响HCC的发生发展以及FBXW10对HCC预后的作用。方法:1.利用从TCGA数据库中下载的数据（191个HCC病例及其资料）来分析FBXW10与临床特征特别是肿瘤发生和生存概率的关系。2.选取21例HCC组织及2例正常肝组织进行RT-RCR,以验证FBXW10 mRNA在HCC中的表达情况。3.选取28例HCC组织进行免疫组织化学染色验证FBXW10的蛋白在HCC中表达情况。4.FBXW10转基因过表达小鼠被用来验证其对于肝脏肿瘤发生的作用。5.进一步明确通过转染小干扰RNA（Small interfering RNA,SiRNA）抑制FBXW10（将FBXW10的SiRNA应用于肝癌细胞系）后,肝癌细胞生长和侵袭转移的情况。结果:1.通过对癌症基因组图谱（the cancer genome atlas,TCGA）数据库进行分析,首先建立了Cox风险回归模型表明了FBXW10的表达水平是影响HCC预后的独立危险因素（p=0.001）。临床相关性分析发现FBXW10的表达水平与HCC患者的性别（Chi-square检验,p=0.009）和血管侵犯（Chi-square检验,p=0.017）相关。以不同性别分组,进行临床相关性亚组分析后发现FBXW10的表达水平仅与男性HCC患者的血管侵犯有关（Chi-square检验,p=0.045）。通过kaplan-Meier生存分析发现只有高表达FBXW10的男性HCC患者才会有较短的生存时间（log-rank检验,p=0.0022）。通过RT-RCR实验比较了男性HCC组织与正常肝组织中FBXW10 mRNA的表达丰度,发现FBXW10高表达与HCC组织中（17/21）,进一步对男性HCC患者的癌组织与癌旁组织进行免疫组织化学染色分析发现FBXW10过表达于男性HCC患者的癌组织中（22/28）。2.通过构建FBXW10过表达的C57BL/6小鼠,并利用利用二乙基亚硝胺（N-nitrosodiethylamine,DEN）联合四氯化碳（CCl4）的方式诱导小鼠肝癌模型,发现FBXW10过表达的雄性小鼠较FBXW10野生型雄性小鼠更易发生肿瘤,肝细胞的再生能力明显减弱,肝脏损伤和炎症反应明显加重。3.通过转染SiRNA抑制肝癌细胞系LM3及HepG2中FBXW10的表达后,MTT实验及克隆形成实验都提示肝癌细胞的增殖能力减弱;抑制肝癌细胞系LM3和7721FBXW10的表达后,transwell实验和划痕实验提示肝癌细胞的侵袭转移能力减弱。结论:1.FBXW10普遍高表达于HCC中,且FBXW10的表达量与男性HCC患者的生存呈负相关。2.过表达FBXW10会促进HCC的发生发展,并且加重肝脏的炎症和纤维化。3.过表达FBXW10会促进肝脏血管周围异常细胞的积累并促进肝癌细胞的侵袭转移,抑制FBXW10的表达会抑制肝癌细胞的侵袭转移。4.抑制FBXW10的表达会抑制肝癌细胞增殖。