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乳腺癌细胞产生多药耐药(Multidrug resistance,MDR)是乳腺癌化疗失败最主要的原因之一,深入研究拮抗或逆转乳腺癌多药耐药有着重要的理论和临床意义。紫杉醇(Paclitaxel,PTX)是目前临床上广泛应用的广谱抗癌药物。临床广泛使用的紫杉醇制剂(商品名“泰素”)毒副反应严重,超敏反应强烈,无明显靶向性,可诱发多药耐药,因此紫杉醇新制剂研究是当前国际国内的热点问题。 本文旨在研制出具有良好临床适应性、可逆转肿瘤多药耐药的紫杉醇纳米制剂,并使其具有磁靶向和光动力治疗的多重功能。首先,本文采用水热共沉淀法制备出粒径大小为10nm,具有超顺磁性的Fe3O4纳米粒,对其进行了SiO2氨基化修饰,透射电镜下证实分散性良好;通过偶联羧基化聚合物,与薄膜分散法制备的载紫杉醇和光敏剂酞菁锌的Pluronic胶束进行自组装,制备出载双药的磁性纳米药物,其粒径为277.9 nm、Zeta电位为-17.1 mV,X射线衍射分析证明Fe3O4和SiO2晶格特征未发生改变,磁性性质分析表明纳米药物具有良好的超顺磁性和磁响应性。其次,本文以PTX为诱导剂,采用浓度梯度递增法建立了MCF-7/MDR细胞株,经鉴定该细胞株对紫杉醇耐药指数达36.24,对多西紫杉醇和硫酸长春新碱产生明显交叉耐药性;研究表明,相比游离药物,载双药磁性纳米药物更容易被乳腺癌MCF-7细胞和MCF-7/MDR细胞摄取,表现出逆转肿瘤多药耐药能力,同时光动力治疗(能量密度为36 J/cm2)可提高肿瘤细胞对药物的敏感性。体内试验中,在外加磁场作用下,载双药磁性纳米药物8小时内在乳腺癌肿瘤部位的蓄积是游离药物组的3.47倍,体现出良好的靶向性,同时纳米药物所含光敏剂与超顺磁性纳米粒又可用于纳米药物的体内成像示踪。 以上研究结果提示,本文制备的载双药磁性纳米药物可以提高紫杉醇临床应用价值,同时具有乳腺癌靶向与逆转肿瘤多药耐药功能,并具有实现乳腺癌活体荧光与核磁共振双模态成像方面的应用潜力。本文研究结果对于提高紫杉醇的临床使用价值、实现“诊疗一体化”思路及乳腺癌耐药性治疗与“多模态成像”研究方面均具有一定参考价值。