【摘 要】
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自从世界上首例试管婴儿于1978年顺利出生以来,辅助生殖技术（Assisted reproductive technology,ART）已得到越来越广泛的应用。控制性超促排卵（controlled ovarian hyperstimulation,COH）是辅助生殖技术的常规方案,它通过外源性的促性腺激素的使用,促使多个卵泡发育,从而获得更多卵子以提高妊娠率。但是外源性促性腺激素的使用会导致机体内
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自从世界上首例试管婴儿于1978年顺利出生以来,辅助生殖技术（Assisted reproductive technology,ART）已得到越来越广泛的应用。控制性超促排卵（controlled ovarian hyperstimulation,COH）是辅助生殖技术的常规方案,它通过外源性的促性腺激素的使用,促使多个卵泡发育,从而获得更多卵子以提高妊娠率。但是外源性促性腺激素的使用会导致机体内雌二醇（estradiol,E2）水平异常升高,从而可能引起下丘脑-垂体内分泌系统的紊乱。甲状腺是位于下丘脑-垂体轴上的器官,因此甲状腺激素的分泌可能受到E2的影响。子宫作为孕育胎儿的环境,除了受到E2的直接影响外,也可能受COH后甲状腺功能改变的继发影响。以往关于COH对甲状腺影响的研究多是对临床病例的调查性研究,因此,评估COH对甲状腺结构与功能的影响,这种影响是否有剂量依赖,以及是否进一步影响胚胎发育的环境等问题仍有重要意义。本研究用8周龄ICR雌性小鼠构建3组小鼠模型,分别为:低剂量促排卵后合笼组（2.5IU）、高剂量促排卵后合笼组（5IU）及自然排卵后合笼组（spontaneous ovulation,SO）,其中SO组母鼠作为对照组。选择从排卵后到孕晚期的3个检测时间点,分别为E0.5,E7.5,E17.5。通过对这三个时间点的血清激素水平检测,甲状腺形态学分析,甲状腺功能相关基因检测,子宫形态学及氧化应激指标检测来探讨控制性超促排卵对小鼠甲状腺结构和功能的影响及其对子宫的继发影响。实验结果为:SO组母鼠的各项指标从E0.5到E17.5的变化趋势符合正常妊娠母鼠的变化规律。与SO组相比,在E0.5到E17.5的每个时间点,2.5IU组在激素水平检测上,血清E2,促甲状腺激素（TSH）,游离三碘甲状腺原氨酸（fT3）,游离甲状腺素（fT4）水平均无显著差异。光镜下对甲状腺滤泡组织结构定量分析,发现滤泡上皮高度,胶质面积,胶质/滤泡面积比均无显著差异。透射电镜观察甲状腺滤泡上皮细胞,发现在E0.5时无明显异常,在E7.5和E17.5时则有线粒体嵴消失的现象。用real time PCR检测甲状腺激素合成通路中的关键基因Tshr,Tpo,Tg,Nis,Pax8和Titf1的表达情况及E2受体ER的表达情况,发现2.5IU组在每个时间点大多数基因的表达都下降,并在E7.5时,Pax8的相对表达量显著降低（P＜0.05）。检测子宫氧化应激指标MDA和SOD,发现在E7.5时MDA含量显著高于SO组（P＜0.05）,SOD在每个时间点均无显著差异。光镜下观察E0.5的子宫内膜和E7.5的子宫蜕膜组织,与SO组无显著差异。γ-氨基丁酸（GABA）受体GBI的免疫组化结果表明,GB1表达于基质的内膜颗粒细胞,2.5IU组的表达量小于SO组。以上结果提示低剂量促排卵对甲状腺结构与功能的影响较小。5IU组与SO组相比,在激素水平检测上,血清E2水平在E0.5和E7.5时均显著增高（P＜0.05）;TSH水平在每个时间点都无显著差异;fT3、fT4水平在E0.5和E7.5时则显著下降（P＜0.05）。在E17.5,E2、fT3、fT4与SO组相比均无显著差异。光镜下对甲状腺滤泡组织结构定量分析,发现在E7.5时,滤泡上皮高度显著降低（P＜0.05）,胶质面积显著增大（P＜0.05）,胶质/滤泡面积比显著增大（P＜0.05）。透射电镜观察甲状腺滤泡上皮细胞,发现在5IU组在E0.5时,顶部小泡较少;在E7.5时,顶部小泡明显减少了;在E17.5时,内质网及顶部小泡没有显著改变。另外,在每个时间点,都观察到线粒体嵴消失的现象。检测甲状腺激素合成通路中的关键基因Tshr,Tpo,Tg,Nis,Pax8和Titf1的表达情况及E2受体ER的表达情况,发现5IU组在每个时间点大多数基因的表达都下降,E0.5时Tshr的相对表达量显著降低（P＜0.05）;在E7.5时Tshr,Pax8的相对表达量显著降低（P＜0.05）;在E17.5时Pax8的相对表达量仍显著降低（P＜0.05）。检测子宫氧化应激指标MDA和SOD,发现在E7.5时MDA含量显著高于SO组,SOD在每个时间点均无显著差异。光镜下观察E0.5的子宫内膜和E7.5的子宫蜕膜组织,发现在E0.5时,子宫腺比SO组更弯曲,E7.5时蜕膜组织未见明显异常。GB1的免疫组化结果显示,E0.5和E7.5的内膜颗粒细胞上5IU组都没有强阳性信号。以上结果提示高剂量促排卵对甲状腺结构与功能的影响较显著。在甲状腺结构和功能各项检测指标上,以及子宫氧化应激相关指标上,高剂量促排组的不良影响都高于低剂量促排组。综上所述,控制性超促排卵对小鼠甲状腺结构和功能有负面的影响,进而可能对子宫也产生不良的继发影响,且控制性超促排卵的这种负性作用具有一定的剂量依赖性。
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