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乳腺癌作为常见的女性肿瘤,也是导致女性死亡的重要原因。当前我国乳腺癌发病率增长较快并呈现出年轻化趋势。因此,乳腺癌依然是威胁我国女性健康的重大公共卫生问题。目前乳腺癌病因复杂,与遗传和环境因素密切相关。处于相同环境条件下,乳腺癌风险也会因为遗传差异而不同,这提示遗传变异对其发生进展有着重要影响。因此,通过遗传易感性研究,开展风险预测有助于筛选乳腺癌的高危人群和实施有效的预防措施,降低其发病风险。GC基因编码维生素D结合蛋白(DBP)不仅与维生素D及其代谢产物结合、增溶、转运,还可以发生去糖基化形成DBP-巨噬细胞活化因子(GC-MAF)在肿瘤中发挥抗增殖及抗血管生成作用。CYP24A1基因参与维生素分解代谢、成骨细胞分化、维生素D受体信号通路激活等过程。与正常乳腺组织相比,CYP24A1在乳腺癌中表达水平较高。因此,我们推测GC和CYP24A1基因可以影响乳腺癌发病风险。本研究基于病例对照研究设计,结合有关暴露因素,探讨GC和CYP24A1基因多态性与中国人群乳腺癌发病风险关联并为遗传标志物的筛查和疾病防控工作建立基础。第一部分 GC基因多态性与乳腺癌风险的关联研究[目的]探究中国人群中组特异性组分球蛋白GC基因多态性与乳腺癌风险关联。[方法]基于病例对照研究设计,根据年龄和地区匹配在江苏无锡招募818例新发乳腺癌患者和935名健康对照,采用Sequenom公司Mass ARRAY平台技术对研究对象GC基因多态性位点(rs16847024、rs17467825、rs3755967和rs2298850)进行分型,并通过logistic回归分析其与乳腺癌发病风险关联。[结果]1.单个位点与乳腺癌关联分析显性模型提示rs17467825、rs2298850和rs3755967可以减少乳腺癌风险(rs17467825:OR=0.80,95%CI=0.65-0.99;rs2298850:OR=0.80,95%CI=0.65-0.98;rs3755967:OR=0.80,95%CI=0.65-0.98)2.分层分析rs16847024、rs17467825、rs2298850及rs3755967在年龄、绝经状态、家族史的各亚组中均与乳腺癌发病风险无显著关联。而在腰围小于80cm亚组中,rs17467825、rs2298850及rs3755967对乳腺癌保护性效应较腰围大于等于80cm亚组中更显著(相应的调整OR=0.69,95%CI=0.51-0.93,调整OR=0.66,95%CI=0.49-0.89,调整OR=0.67,95%CI=0.50-0.91)。3.位点与腰围交互作用GC基因位点rs2298850及rs3755967与腰围在乳腺癌风险中存在相乘交互作用(交互作用P值分别为0.031和0.039),未发现rs17467825与腰围的相乘交互作用。在相加交互作用分析中,未观察到rs17467825、rs2298850及rs3755967与腰围在乳腺癌发病风险中存在相加交互作用。4.多位点联合分析携带1-2个保护性等位基因的个体与未携带者相比,乳腺癌风险不显著地减低10%,而携带3-6个保护性等位基因能降低19%乳腺癌发病风险(调整OR=0.81,95%CI=0.66-0.99)。[结论]结果显示GC基因多态性可改变中国女性乳腺癌发病风险。第二部分 CYP24A1基因多态性与乳腺癌风险的关联研究[目的]探究中国人群中细胞色素P450 24-羟化酶CYP24A1基因多态性与乳腺癌风险关联。[方法]基于病例对照研究设计,根据年龄和地区匹配在江苏无锡招募818例新发乳腺癌患者和935名健康对照,采用Sequenom公司Mass ARRAY平台技术对研究对象CYP24A1基因多态性位点(rs2209314、rs2585428、rs2762941、rs3787555、rs4809959、rs912505和rs927650)进行分型,通过logistic回归分析其与乳腺癌发病风险关联,并使用广义多因子降维方法(GMDR)探索乳腺癌发病风险中位点-位点的交互作用。[结果]1.单个位点与乳腺癌关联分析rs2209314、rs2585428、rs2762941、rs3787555、rs4809959、rs912505和rs927650与乳腺癌发病风险关联不显著。2.分层分析CYP24A1基因多态性rs2209314、rs2585428、rs2762941、rs3787555、rs4809959、rs912505和rs927650在年龄、绝经状态的亚组中,均与乳腺癌发病风险无显著关联。而在腰围大于等于80cm亚组中,rs4809959能增加20%乳腺癌发病风险(调整OR=1.20,95%CI=1.01-1.42)。3.位点与腰围交互作用CYP24A1基因多态性rs4809959与腰围在乳腺癌发病风险中存在相乘交互作用(交互作用P值为0.023),而未观察到rs2585428、rs3787555与腰围之间显著相乘交互作用。在相加尺度,观察到rs4809959、rs2585428与腰围在乳腺癌发病风险存在相加交互作用。4.位点与位点的交互作用在乳腺癌发病风险中,未发现位点与位点间存在交互作用。[结论]本次研究结果显示CYP24A1基因多态性rs4809959可能与中国女性乳腺癌风险相关。