论文部分内容阅读
99mTc(V)-DMSA是目前国内外临床使用较广的软组织肿瘤显像剂。但该显像剂存在骨本底偏高的缺点，防碍了对某些肿瘤的显像和诊断。临床表明，该药物性能的改进无疑会对肿瘤的临床诊治具有重要的应用价值和现实意义。我们针对该药物的不足作为切入点，在吸收国际先进成果的基础上，设计合成了14种新的99mTc标记的配合物，并对这14种配合物都作了较为详细的分析研究。这些配合物的共同特点是，在结构中均含有二巯基丁二酸(DMSA)或其衍生物的二巯基丁二酸酯(DMSXX=Et，2Et，iP，nP，nB，iB，sB)配体。通过改变99mTc中心核、单配体结构或其它混合配体的介入，探讨生成的单配或混配配合物的理化性能及生物性能的变化规律，从中发现有价值的配合物，为改进99mTc(V)-DMSA的生物性能和临床应用提供依据；研究结果表明，配合物99mTc(CO)3-DMSEt和99mTc(CO)3-DMSA在小鼠体内显示了良好的亲肿瘤性能，明显优于目前临床应用的99mTc(V)-DMSA；另一个新配合物[99mTc(CO)3(DMSA)(MIBI)]则意外地在心肌摄取和滞留方面表现出良好的性能，其中靶与非靶比值(心/肝比)明显优于目前国内外广泛临床应用的99mTc-MIBI；其它若干新配合物的研制成功，也为探索配合物的组成与性能变化的相关性认识，提供了有益的启发和帮助。现分述如下：
1.在前人工作的基础上，我们设计合成了99mTc(CO)3-DMSEt和99mTc(CO)3-DMSA，并对这两种配合物的稳定性、脂水分配系数、电荷性质及生物分布等作了研究。数据表明，这两种配合物的血和肝清除较快。在荷瘤小鼠静注240min，99mTc(V)-DMSA、99mTc(CO)3-DMSEt和99mTc(CO)3-DMSA在肿瘤中的摄取(％ID/g)分别为0.39±0.06、0.52±0.12和1.52±0.43，而三者在骨中的摄取分别是1.67±0.44、0.14±0.18和0.17±0.06，靶和非靶比值比较高，初步显示了这两种配合物良好的亲肿瘤性能以及骨本底的显著降低。经进一步研发，有望成为优于99mTc(V)-DMSA性能的新的肿瘤显像剂。
2.我们在合成99mTc(CO)3-DMSA的基础上，进一步设计合成了[99mTc(CO)3(DMSA)(MIBI)]混配配合物。通过TLC和HPLC方法对该配合物进行了初步的验证。对该配合物的稳定性、脂水分配系数、电荷性质及生物分布等作了研究。结果表明，该配合物在小鼠体内显示了良好的心肌摄取和滞留。靶与非靶比值，尤其是心/肝比明显优于99mTc-MIBI，例如[99mTc(CO)3(DMSA)(MIBI)]在5min时心/肝比就大于1；30min时心/肝比是1.88，而99mTc-MIBI是0.90。这种良好的生物性能，非常有利于获得清晰的心肌显像，以及早期显像。该配合物有望通过进一步的研究发展成为新的一类心肌灌注显像剂。
3.为了研究混配体对混配配合物性能的影响，我们选择[99mTcN(PNP5)(DTC)]+类型混配配合物进行了对比研究。[99mTcN(PNP5)(DTC)]+是一类有望称为新一代心肌灌注显像剂的配合物。我们通过改变混配体的方法合成了[99mTcN(PNP5)(DMSEt)]，并通过HPLC的方法对该配合物进行了初步的验证。[99mTcN(PNP5)(DMSEt)]在室温条件下比较稳定。脂水分配实验数据表明，该配合物是水溶性的。生物研究发现在给药后的60min，[99mTcN(PNPS)(DMSEt)]在小鼠体内的肝、肺和肾摄取高，而心肌的摄取则大幅度降低。与[99mTcN(PNP5)(DTC)]+具有良好心肌摄取相比发生了显著改变，这表明，混配体的变化会对混配配合物的生物性能产生很大的影响。
4.我们通过二步法合成了[99mTcN(DBODC)(DMSEt)]，在这个反应过程中，用SnCl2做还原剂，丁二酰二酰肼(SDH)为N3-离子提供体和PDTA为络合剂，然后加入配体DBODC和DMSEt；以Sncl2作为还原剂，然后加入配体DBODC和DMSEt合成了[99mTc(DBODC)(DMSEt)]。两种目标配合物[99mTcN(DBODC)(DMSEt)]和[99mTc(DBODC)(DMSEt)]经过HPLC方法初步验证和分离后发现，它们在室温条件下比较稳定。脂水分配实验数据表明，[99mTcN(DBODC)(DMSEt)]是水溶性的，而[99mTc(DBODC)(DMSEt)]是脂溶性的。生物研究发现[99mTcN(DBODC)(DMSEt)]在昆明小鼠的肝、肺和肾摄取较高，而[99mTc(DBoDC)(DMSEt)]在肝中的摄取较高。
5.我们合成了一系列的DMSA单酯衍生物，并对它们与99mTc形成的配合物的生物性能作了系统比较，发现这一系列的配合物都具有像99mTc(V)-DMSA一样的亲肿瘤的性质，并且骨摄取较低，值得进一步研究；这类配合物有望成为取代99mTc(V)-DMSA的肿瘤显像剂。
6.为研究不同99mTc核对同一配体组成配合物性能的影响，我们通过在室温以SnCl2做还原剂，丁二酰二酰肼(SDH)为N3-离子提供体的条件下制备了[99mTcN(DMSEt)(DMSEh)]和以SnCl2作还原剂制备了[99mTc(DMSEt)(DMSEh)]两种混配配合物。通过HPLC测定，配合物的放化纯达到95％。小鼠生物数据表明二者在肿瘤中都有一定的摄取，[99mTc(DMSEt)(DMSEt2)]在肿瘤中的摄取(％ID/g)要比[99mTcN(DMSEt)(DMSEt2)]稍高。
7.通过DMSEt与99mTc-Cys配合物的配体交换反应，我们制备了[99mTc(CyS)(DMSEt)]的混配配合物。研究发现，该配合物不是很稳定，它可以和DMSEt继续发生交换直至生成稳定的99mTc-DMSFt。荷瘤小鼠生物实验表明，[99mTc(Cys)(DMSEt)]在肿瘤中也有一定的摄取。