本工程博士论文是以质子泵抑制剂(PPIs)系列产品为研究对象,系统地阐述了当前全球质子泵抑制的研发方向及动态,研究了PPIs的代表性产品埃索美拉唑镁的合成工艺,制备了新型高选择性不对称合成催化剂并成功将其应用于工业化生产。首次发现了质子泵抑制剂系列产品存在SDE (self-disproportionation of enantiomers)现象,并成功制备出高纯度的单一对映体的产品。根据国际cGMP(ICHQ7)规范的要求,初步设计了符合美国FDA、欧盟EDQM要求的埃索美拉唑镁原料药车间。根据当前全球R-PPIs(可逆性质子泵抑制剂)的研究热点,针对已上市的R-PPIs洛氟普啶药物进行Me-too化合物设计、合成及生物活性研究,取得初步的研究成果。1.当前全球质子泵抑制的研发方向及动态系统地阐述了PPIs(不可逆性质子抑制剂)与R-PPIs(可逆性质子抑制剂)的临床应用；胃酸分泌机制；PPIs的化学结构、作用机制、构效关系、药理性质、活性结合位点；R-PPIs的作用机理、化学结构、结合位点。目前,胃酸相关疾病的发病率约占全球总人口的15%,质子泵抑制剂系列产品已成为治疗胃酸相关疾病的主流药物,自1988年瑞典阿斯利康公司第一个质子泵抑制剂奥美拉唑上市以来,已经有多个质子泵抑制剂药物上市,其大体上可以分为三代：第一代PPIs:包括奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑。奥美拉唑可以完全阻断任何刺激所引起的胃酸分泌,兰索拉唑生物利用度比奥美拉唑高30%,泮托拉唑在弱酸条件下比奥美拉唑、兰索拉唑更稳定,水溶性更好。但它们存在共同缺点：三者代谢均经过具有基因多态性的CYP2C19酶,这会影响它们的药代动力学,疗效稳定性及药物相互作用,特别是东西方人差异性更大,所以服药及进药时间均可影响药效和药代动力学参数,并且具有明显的夜间酸突破现象(Nocturnal acid breakthrough, NAB),无法做到24h稳定抑酸。第二代PPIs:上市药物包括雷贝拉唑、埃索美拉唑。雷贝拉唑的解离常数(pKa)值较大,离子型药物浓度高,确保抑酸速度快而强,主要通过非酶代谢,部分通过CYP2C19酶与CYP3A4酶代谢,个体差异小；埃索美拉唑是奥美拉唑的左旋异构体,具有代谢优势,相同剂量比奥美拉唑AUC(代表药效的参数—血浆浓度曲线下面积)更大,但仍然存在NAB现象。第三代PPIs:上市药物包括洛氟普啶/Revaprazan、沃诺拉赞/Vonoprazan。R-PPIs (P-CABS)是竞争性抑制H+/K+-ATP酶中的K+而起作用,服药后三十分钟内即起作用,六十分钟即可达最大效果,临床上明显减少NAB发生。2.埃索美拉唑镁的合成工艺研究详细分析了埃索美拉唑镁的国内外合成方法。由2,6-二甲酰基-4-甲基苯酚和(S,S)-DPEN制备出新的大环配体L1,并成功用于埃索美拉唑镁的不对称催化氧化合成；探讨了手性配体L1与钛离子最佳比例的研究,通过改变钛酸四异丙酯与L1的比例,控制原料转化率和产物ee值,结果显示,钛酸四异丙酯轻微过量效果最佳,表明三个钛原子在分子内的协同作用；研究了反应体系中水分最佳含量,当水与L1的比例为2/1时,结果最佳；考察了反应体系中最佳的胺的种类及用量,当N,N--二异丙基乙胺与L1的比例由0.5/1增加到2／1时得到最佳结果为99.6%ee,继续增加比例,ee值不再变化,由此可以推断,N,N-二异丙基乙胺即参与了去质子化同时还参与了与手性钛的配合；并对反应体系中最佳溶剂以及氧化剂用量进行了研究,试验数据表明：除甲苯外,二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈、异丙醇等溶剂均不适合此反应,过氧化氢异丙苯的量对化学选择性有明显影响,对异构体选择性基本无影响。用1当量的过氧化氢异丙苯,原料转化率较低,通过增加过氧化氢异丙苯量,可以提高转化率,但是经HPLC检测有少量过氧化的砜产生。综合考虑产量和对映选择性,最终确定使用1.3当量的过氧化氢异丙苯。经优化,得出最佳反应条件为：47 mo1%钛酸四异丙酯与13mol%L1,1.3当量的过氧化氢异丙苯作氧化剂,添加L1两倍量的水和N,N-二异丙基乙胺,在甲苯中反应0.5小时。在此条件下,制得埃索美拉唑镁,收率86.5%,对映选择性99.6%ee,达到了欧洲药典对光学纯度的要求。3.符合美国FDA、欧盟EDQM要求的埃索美拉唑镁原料药车间的设计基于符合美国FDA要求的埃索美拉唑镁原料药车间产业化设计原则,根据对小试实验数据及对放大效应的合理评估,在1000L反应釜规模水平,制定出了较为详细的工艺操作法、工艺方框流程图,制定了中间体的质量标准,计算了每步的收率范围,列出了废水的数量、COD、废水初步处理建议：分别从奥美拉唑硫醚物、埃索美拉唑钠、埃索美拉唑镁三个阶段进行论述,讨论了在工业化生产过程中需要关注的搅拌选型、粉碎机械的选型、晶型的研究等三个关键问题：对比了框式搅拌器、锚式搅拌器、推进式搅拌器、螺旋桨式搅拌器等12种常用的搅拌类型,并分别讨论了它们的结构特点和适用范围；得出了埃索美拉唑镁粒径与粉碎机的关系及其对制剂稳定性的影响；得出了埃索美拉唑镁四种晶型的判定标准及稳定性顺序为：晶型Ⅲ(结晶体)>晶型Ⅰ>晶型Ⅱ>晶型Ⅲ(无定形)。按照国际cGMP的要求对产业化设计原则和部分要求进行了探讨。详细设计了埃索美拉唑镁的工业化车间：设备选型、车间平面布置,特别对于当今国内外制药工业经常使用的粉碎设备的原理及特点进行了论述。详细列出了国内外制药企业阐述了六种常用的粉碎设备(锤式粉碎机、圆锥高效切栅粉碎机、流化床气流粉碎机、气流涡旋微粉机、对撞式气流粉碎机、摇摆颗粒机)的工作原理及机器结构,为工业化生产中根据物料性质选择粉碎机提供参考。原料药车间设计一般分为合成区和精干包区,对于精干包区根据原料药性质不同确定洁净级别,非无菌原料药车间一般采用300000级洁净级别进行设计施工,设计时重点考虑：防水防爆的必要性、杜绝交叉污染、洁净级别不同的房间间的防污染措施、防尘措施、物料的流转合理性、腐蚀性等方面。4.拉唑类产品在非手性硅胶柱色谱中SDE现象研究在实验室首次应用普通硅胶柱重力自分离现象从奥美拉唑混旋体中分离出ee值100%的单一对映体埃索美拉唑,为制备高纯度单一对映体找到了一个新方法。研究结果表明：以甲基叔丁基醚为淋洗剂,SDE效果较好。初步探讨了造成拉唑类产品SDE现象的分子机制,认为拉唑类药物两个对映异构体通过N-H…O氢键形成比较稳定的二聚体R-S,从而造成了其在非手性硅胶柱上的SDE现象。5.新型可逆性质子泵抑制剂的设计、合成及活性研究本研究以可逆性质子泵抑制剂洛氟普啶为先导化合物,利用生物电子等排原理和拼合的药物设计原理设计、合成了一系列共计18个新型嘧啶衍生物作为胃酸分泌抑制剂,并对其进行了初步的大鼠体内胃酸分泌抑制活性实验。所合成的目标化合物通过电喷雾质谱、核磁共振氢谱和碳谱等方法进行了结构确证,经查阅文献证实,所合成的目标化合物均为新型化合物,未见文献报道。大鼠体内胃酸分泌抑制实验结果表明：大部分化合物表现出较强的抑制组胺引起的胃酸分泌活性,其中化合物5g抑制活性最好,相对阳性对照洛氟普啶的抑制率达到93.0%,具有进一步的研究价值。本论文重点研究了以下三个方面：一、埃索美拉唑镁的工艺创新,发现高选择性大环钛配位体应用于不对称氧化,发现拉唑类非外消旋体在非手性柱会发生SDE现象；二、埃索美拉唑镁原料药车间的工业化设计,符合美国FDA的要求应成为医药药物工业化设计的基本原则,还详细讨论了影响埃索美拉唑镁产业化的三个关键点：搅拌选型、粉碎机械的选型、晶型的研究；三、以目前已经上市的可逆性质子泵抑制剂洛氟普啶为先导化合物,设计、合成了一系列新型嘧啶衍生物作为胃酸分泌抑制剂、并对其进行了初步的大鼠体内胃酸分泌抑制活性实验,发现化合物5g抑制活性最好,相对阳性对照洛氟普啶的抑制率达到93.0%,具有进一步的研究价值。