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背景和目的肾癌是全世界发病率第七的恶性肿瘤,每年死亡人数超140000人,严重威胁人类的生命健康。目前,由于晚期肾癌传统化疗不明感性,针对于肾癌的药物治疗的靶向药物层出不穷,但对患者的生存改善仍然不足。在近20年来,对于晚期肾癌的治疗主要集中在对靶向治疗的研究上。LIFR作为作为白血病抑制因子的受体,参与了白细胞介素-6（IL-6）细胞因子家族的信号转导过程,在乳腺癌、肺癌、黑色素瘤等癌症研究中均有其作用报导,但其作用在不同的癌症表现出的作用不一致,甚至可能相反。而LIFR在透明细胞肾细胞癌（ccRCC）中的作用仍未知。基于目前的研究现状,本课题将重点探讨LIFR对肾癌进展的调控作用以及其调控机制,并对其相关靶向药物进一步进行推测。方法1.LIFR在ccRCC病例中表达和预后关系采用TCGA等数据库分析LIFR在ccRCC临床样本的表达情况及预后相关性,再用免疫组化的方法分析25对ccRCC的病理切片进一步验证。2.影响LIFR表达的相关因素通过MEXPRESS以及cBioportal数据库分析LIFR的上游甲基化水平、拷贝数变异与LIFR的表达相关性,进一步采用Western blot实验验证。3.LIFR对ccRCC细胞功能作用敲降LIFR表达后,采用MTT实验以及Transwell实验分别验证LIFR对细胞活性、转移功能的影响,Western blot实验验证EMT相关蛋白表达变化。4LIFR的下游通路研究采用TCGA数据库、GSEA富集分析,初步探索LIFR可能下游通路,进一步建立沉默过表达、双敲模型验证LIFR下游通路。5.LIFR表达水平对靶向药物增敏作用研究通过MTT实验以及CCLE数据库分析LIFR表达情况与不同靶向药的治疗敏感度相关性。结果1.LIFR表达水平与ccRCC进展负相关低LIFR表达的ccRCC患者,OS时间更短。低LIFR表达和侵袭性肿瘤表型（TNM分期、病理G分级、临床分期）相关。2.LIFR表达水平与CNV、上游甲基化相关cg03864479,cg06182018和cg15386377三个位点在ccRCC样本中的甲基化水平显著高于正常组织样本,LIFR的表达水平受到上游启动子甲基化水平、拷贝数变异的抑制。3.LIFR影响ccRCC细胞转移、EMT转化LIFR敲降增强了786-O和Caki-2细胞的侵袭和迁移,肿瘤细胞的增殖活性轻微上升,同时还促进肿瘤细胞的EMT转化。4.LIFR下游通路为Hippo通路Hippo通路为LIFR主要下游通路之一,LIFR低表达抑制Hippo通路,并增加细胞内Yes相关蛋白（YAP）水平。抑制YAP表达逆转了 LIFR抑制对细胞迁移,侵袭和癌症干细胞标记物表达的促进作用。5.低LIFR表达水平对部分靶向药物治疗增敏敲降LIFR的细胞对YAP抑制剂治疗敏感度上升,LIFR低表达的细胞对其他两种靶向MET的药物的治疗敏感性（PHA-665752,PF2341066）更高。结论LIFR在肾透明细胞癌中表现为抑癌基因的作用,它的表达水平受到其上游启动子甲基化水平以及基因拷贝数缺失的抑制,通过调控Hippo通路抑制肿瘤细胞的转移侵袭能力、干细胞性、EMT转化来影响肿瘤的进展。对于LIFR在临床上的运用,它可作为肾透明细胞癌预后潜在的生物标志,LIFR低表达的患者,结合基因测序结果,可能可优先考虑使用Hippo、MET通路靶向药物。