围绝经期抑郁症（Perimenopausal depressive disorder,PDD）是一种发生于围绝经期,以焦虑不安和情绪低落为主要症状的疾病。研究显示,绝经期女性出现抑郁症状的比例较绝经前女性增加约3倍,既往无抑郁症相关病史女性PDD发病率是绝经前期的2.5倍。进一步的研究发现,多数PDD发病与卵巢激素水平波动密切相关,给予抗抑郁药物与雌激素联合治疗较单纯使用抗抑郁药物能够更有效的改善PDD患者症状。以上研究提示,围绝经期女性卵巢功能衰退导致雌激素水平低下是PDD发生的重要原因,但其分子机制尚未完全阐明。雌激素不仅具有维持第二性征、调节生殖及物质代谢的功能,而且兼有参与调节及保护神经的作用,如雌激素可通过影响大脑单胺类神经递质、脑源性神经营养因子等相关分子的合成产生神经保护作用。目前认为,雌激素的神经保护作用与经典的抑郁症发病假说如单胺类神经递质学说、神经营养因子学说等相吻合。最新的研究认为,抑郁症是一种精神神经免疫失调性疾病。机体通过释放炎症因子激活免疫系统,导致神经内分泌及免疫系统紊乱。内源性H₂S是近年来发现的第三类气体信号分子,其在舒张血管、保护心脏、抗氧化应激和抑制炎症反应等多种生理和病理过程中发挥着重要的作用。本课题组前期实验研究结果表明,雌激素缺乏通过激活小鼠海马脑区炎症反应从而导致抑郁样行为的发生,但其机制尚不明确。因此,本课题主要研究内源性H₂S是否参与调节雌激素缺乏所致的抑郁样行为,并进一步阐释其可能的分子机制。首先构建卵巢切除（OVX）小鼠模型,并将小鼠分为对照组及处理组,处理组分别给予雌激素及雌激素受体激动剂PPT、DPN处理4周。然后运用糖水偏好实验、强迫游泳实验、悬尾实验和旷场实验检测其行为改变情况。行为学实验结束后获取小鼠血液及海马组织,运用ELISA、Western Blot等方法研究小鼠血清雌激素水平和海马脑区CBS、H₂S、NLRP3炎性小体、炎症因子、氧化应激及线粒体功能相关因子水平。在此基础上,通过小鼠海马胶质细胞原代培养,并给予雌激素及雌激素受体激动剂PPT、DPN处理48小时,观察CBS、H₂S、NLRP3炎性小体、炎症因子的变化,进一步明确海马胶质细胞在炎症因子产生中的作用。最后,重新构建OVX小鼠模型,分组给予NaHS处理4周后获取小鼠血液及海马组织并检测小鼠海马脑区CBS、H₂S、NLRP3炎性小体、炎症因子、氧化应激相关及线粒体功能等水平。实验结果如下:（1）雌激素缺乏状态下,小鼠出现抑郁样行为,小鼠海马组织内NLRP3炎性小体、炎症因子水平升高、CBS及H₂S水平降低。雌激素及ERβ激动剂DPN可改善OVX小鼠的抑郁样行为,降低小鼠海马组织内NLRP3炎性小体、炎症因子水平。（2）雌激素及ERβ激动剂DPN能够逆转海马神经胶质细胞内NLRP3炎性小体的激活,降低炎症因子的水平。（3）雌激素缺乏状态下,小鼠海马组织内活性氧（ROS）水平升高,总抗氧化能力（T-AOC）水平降低。同时,线粒体ATP含量、线粒体膜电位JC-1降低。雌激素及ERβ激动剂DPN可逆转氧化应激及改善细胞线粒体功能。（4）在雌激素缺乏状态下,H₂S可抑制氧化应激及改善细胞线粒体功能,抑制NLRP3炎性小体的激活,降低炎症因子的水平,同时改善小鼠抑郁样行为。通过本课题可以得出以下结论:（1）雌激素缺乏可导致氧化/抗氧化失衡、线粒体功能紊乱。刺激小鼠大脑海马胶质细胞,激活NLRP3炎性小体,进而炎症因子IL-1β及IL-18产生炎症反应,导致抑郁样行为产生。（2）雌激素通过ERβ产生抗抑郁效应。雌激素通过改善氧化/抗氧化失衡及线粒体功能紊乱,抑制NLRP3炎性小体生成及大脑海马炎症反应,进而改善抑郁样行为。（3）内源性H₂S在雌激素缺乏状态下,通过改善氧化/抗氧化失衡及线粒体功能紊乱,抑制NLRP3炎性小体激活及大脑海马炎症反应,进而改善抑郁样行为。