【摘 要】
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视黄醇X受体α（retinoid X receptor,RXRα）,是核受体超家族中重要的一员,参与调控人体生长、分化、代谢和调亡等生理功能。RXRα的异常表达和功能与癌症和疾病的发展密切相关。这使得RXRα成为药物开发的一个重要靶点。本课题组之前报道了 N端截短RXRα即tRXRα广泛存在于许多肿瘤细胞和炎症细胞中。在TNFα存在下,tRXRα与PI3K调节亚基p85α相互作用,激活AKT,促进
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视黄醇X受体α（retinoid X receptor,RXRα）,是核受体超家族中重要的一员,参与调控人体生长、分化、代谢和调亡等生理功能。RXRα的异常表达和功能与癌症和疾病的发展密切相关。这使得RXRα成为药物开发的一个重要靶点。本课题组之前报道了 N端截短RXRα即tRXRα广泛存在于许多肿瘤细胞和炎症细胞中。在TNFα存在下,tRXRα与PI3K调节亚基p85α相互作用,激活AKT,促进肿瘤细胞的生长,而全长的RXRα不能与p85α相互作用。此外,我们发现非甾体类抗炎药（NSAID）舒林酸及其衍生物K-80003能够与tRXRα结合,抑制tRXRα与p85α的相互作用,诱导肿瘤细胞凋亡。晶体结构表明K-80003与tRXRα结合,促进tRXRα四聚体的形成,从而抑制tRXRα介导的炎症信号通路。在此研究基础上,本论文主要研究tRXRα在结肠癌发生发展中的作用,和K-80003对结肠癌的治疗效果。我们首先构建了 tRXRα-flox转基因小鼠,利用Cre-loxp系统获得全身过表达tRXRα小鼠（Tg-tRXRα）和组织特异过表达tRXRα小鼠。在AOM/DSS诱导的肠炎肠癌模型中,Tg-tRXRα小鼠比WT小鼠具有更多的肿瘤个数和肿瘤多样性,伴随着炎症因子IL-6和TNFα的上调、巨噬细胞浸润的增加以及STAT3的激活。tRXRα对肠炎相关结肠癌的促瘤作用主要通过tRXRα在髓细胞中诱导炎症因子的表达,进而激活肠细胞STAT3信号通路。Tg-tRXRα小鼠可以保护肠上皮细胞免受DSS诱导的损伤,这与其在DSS处理时更早激活STAT3有关。分子机制研究表明tRXRα在巨噬细胞中可与TRAF6相互作用,促进TRAF6的泛素化,降解IκBα,激活NF-κB信号通路。舒林酸衍生物K-80003能以独特的方式结合tRXRα,抑制tRXRα与TRAF6的相互作用,抑制NF-κB活性,进而抑制AOM/DSS诱导的肿瘤生长。本文研究结果揭示了 RXRα新的非转录功能,加深了对RXRα/tRXRα的生理功能和作用机制的理解,并且提供了一种有潜力的以tRXRα为靶点治疗结肠癌的抗炎药物的候选分子。
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