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背景铊是一种重金属,被广泛应用于工业和生产制造业。目前,环境铊污染已成为一个公共卫生问题。动物模型已证实铊具有神经发育毒性,然而生命早期铊暴露与子代神经发育的相关流行病学研究较少,且其背后的生物学机制尚不明确。目的揭示孕妇血清铊浓度分布特征,评估学龄前儿童认知发育水平,探讨孕期血清铊水平与学龄前儿童认知发育的关联及可能存在的敏感期和性别特异性,在此基础上进一步阐明胎盘细胞因子m RNA表达水平在联结孕期铊暴露与学龄前儿童认知发育之间的中介作用。方法基于马鞍山优生优育队列,于孕妇定期参加产前检查时通过自编问卷调查基本人口学信息并收集孕妇孕早期、孕中期和孕晚期静脉血样本,随后,在胎儿出生时采集脐带血和胎盘样本,最后,于儿童5.5岁时收集其静脉血样本。借助电感耦合等离子体质谱仪测定孕妇和儿童血液铊水平,同时,运用实时荧光定量聚合酶链式反应检测胎盘样本中14种细胞因子m RNA表达水平,再者,采用韦氏幼儿智力量表第四版中文版评估4.5岁儿童认知发育水平。本研究最终纳入2 102对母婴对作为研究对象。首先,使用限制性立方样条图（RCS）描述孕期铊水平与学龄前儿童认知发育得分之间的非线性关联;其次,借助线性混合模型（LMMs）分析整个孕期重复测量铊暴露与学龄前儿童认知发育之间的关联;最后,进一步运用多重信息广义估计方程（GEEs）模型联合估计不同时期铊暴露与学龄前儿童认知发育的关联。同时,将上述模型均按性别分层以评估铊暴露与学龄前儿童认知发育之间的性别特异性。在上述研究结果的基础上,进一步排除481名缺乏胎盘样本的研究参与者,以1 621对母婴对作为研究对象。借助多重线性回归（MLR）评估胎盘细胞因子m RNA表达水平与认知发育得分之间的关联,并使用LMMs和MLR分别分析整个孕期和不同时期铊浓度与胎盘细胞因子m RNA表达水平之间的关联,进一步采用因果中介模型分析胎盘细胞因子m RNA表达水平在联结孕期铊暴露与学龄前儿童认知发育之间的中介作用,并在上述模型基础上按性别分层。所有数据分析和图表绘制均使用R软件（4.1.2版本;R Development Core Team）、SPSS软件（23.0版本;SPSS Inc）和Graph Pad Prism软件（9.0版本;Graph Pad Software Inc）。结果孕妇外周血、脐带血和儿童外周血铊检出率均为100%。孕妇孕早期、孕中期、孕晚期和脐带血血清铊浓度分别为（1.80±0.13）ng/L、（1.79±0.13）ng/L、（1.68±0.19）ng/L和（1.58±0.10）ng/L;儿童血浆铊浓度为（1.62±0.14）ng/L。学龄前儿童言语理解指数（VCI）、视觉空间指数（VSI）、流体推理指数（FRI）、工作记忆指数（WMI）、加工速度指数（PSI）和总智商（FSIQ）得分分别为（108.9±12.4）分、（106.4±12.8）分、（104.8±11.5）分、（103.2±11.7）分、（101.7±10.8）分和（107.6±11.1）分。调整混杂因素后,RCS发现整个孕期、孕早期、孕中期、孕晚期和脐带血血清铊暴露与学龄前儿童认知发育之间的关联均呈线性趋势（非线性P值均＞0.05）。LMMs结果表明,整个孕期血清铊水平每增加1个Lg浓度与学龄前儿童VSI、FRI、PSI和FSIQ得分分别下降3.30、2.58、3.01和2.62分相关。多重信息GEEs发现,孕早期血清铊浓度与学龄前儿童VSI和PSI得分均呈显著负相关;孕中期血清铊浓度与学龄前儿童认知发育得分之间的关联均无统计学意义;孕晚期血清铊水平每增加1个Lg浓度,学龄前儿童VSI、PSI和FSIQ得分分别降低4.12（95%CI:-7.51-0.73）分、3.21（95%CI:-6.17-0.24）分和3.10（95%CI:-7.51-0.73）分;脐带血血清铊浓度仅与学龄前儿童VCI得分的关联具有统计学意义。性别分层分析表明,整个孕期或不同孕期铊暴露与男童VCI、VSI、FRI、WMI、PSI、FSIQ等维度呈显著负相关,而整个孕期或不同孕期铊暴露与女童VSI、WMI和PSI等维度呈显著负相关。敏感性分析结果基本稳健。胎盘缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）、CD68、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、干扰素-γ（IFN-γ）、白细胞介素-6（IL-6）和白细胞介素-8（IL-8）等m RNA表达水平与学龄前儿童VCI、VSI、FRI、WMI和FSIQ得分呈显著负相关。此外,孕期血清铊浓度与胎盘单核细胞趋化因子-1（MCP-1）、白细胞介素-10（IL-10）、血红素加氧酶-1（HO-1）、HIF-1α、葡萄糖调节蛋白（GRP78）、IL-6、TNF-α和CD68 m RNA表达水平均呈显著正相关;且孕晚期铊浓度与IL-10、MCP-1、HO-1、HIF-1α、GRP78和CD68 m RNA表达水平的关联也均具有统计学意义。因果中介分析发现,胎盘HIF-1α、TNF-α、IL-6和CD68 m RNA表达水平在孕期铊暴露与儿童VCI、VSI、FRI、WMI和FSIQ等维度关联中发挥负向中介作用,中介效应占比介于1.7%~16.7%;胎盘HIF-1α和CD68 m RNA表达水平在孕晚期铊暴露与儿童VCI、VSI和FSIQ等维度关联中发挥负向中介作用,中介效应占比介于8.5%~12.8%。性别分层后,胎盘HIF-1α、TNF-α、IL-6和CD68 m RNA表达水平在孕期或孕晚期铊暴露与男童VCI、VSI、FRI、WMI和FSIQ等维度关联中发挥负向中介作用,而仅胎盘HIF-1α和CD68 m RNA表达水平在孕期或孕晚期铊暴露与女童VCI、VSI、WMI和FSIQ等维度关联中发挥负向中介作用。结论1.孕期血清铊暴露对学龄前儿童认知发育可产生负面影响,同时,血清铊暴露与学龄前儿童认知发育之间的关联随铊暴露评估的时期而发生显著改变,孕晚期可能是敏感期;此外,性别可修饰孕期铊浓度与学龄前儿童认知发育得分之间的负向关联,且该负向关联在男童中更显著。2.孕期铊浓度可显著增加胎盘细胞因子m RNA表达水平,且该关联在孕晚期更显著;孕期血清铊暴露可能通过增加胎盘细胞因子水平,诱导胎盘炎症反应进而对学龄前儿童认知发育产生不利影响,尤其是男童。