高剪切湿法造粒(High Shear Wet Granulation,HSWG)是在粘合剂作用下将粉体加工成为大颗粒的团聚工艺,广泛地应用于制药等粉体化学品工业中,用于提高制剂的组分均匀度、溶出速率、崩解时限、流动性和压缩性等。该过程受诸多因素影响,比如设备构造、配方因素和操作条件等。这些变量会直接影响颗粒粒度分布(Granule Size Distribution,GSD)、孔隙率、形貌和强度等质量指标,继而影响最终的制剂性能。近来,造粒过程的机理研究和模拟技术都取得了长足的发展,但是,与精馏塔等工艺过程的模型相比,造粒还不能实现对任意物料、任意操作条件下的可靠模拟,模拟结果难以直接用于工艺优化和放大。因此,在实验室研发和工业应用中,目前主要是通过实验设计的方法,在过程条件和操作空间之间建立构效关系,用于过程优化。本研究开发了一个用于HSWG过程优化和控制的决策支持系统(Decision Support System,DSS)。本DSS和纯粹基于基本原理的过程模拟以及完全通过实验来进行工艺优化的方法不同,是将基于过程分析技术(Process Analytical Technology,PAT)的实验与过程模拟有机结合,相互辅助,快速确定操作空间和建立准确的过程模型。该方法的主旨思想是实时获取多重过程和产品质量参数,从多变量角度构建它们之间的因果关系。同时,将如集成在线近红外光谱仪、实时图像采集系统等多种在线测量仪表的PAT平台得到的实验数据用于不断训练校准模型参数,减小实验任务,实现过程控制,保障产品质量。将DSS成功应用在以微晶纤维素和甘露醇为原料,聚乙烯吡咯烷酮水溶液为粘合剂的高剪切湿法造粒过程中。搭建集成在线近红外光谱仪、实时图像采集系统的PAT平台。集成PAT平台实时测量多个过程变量和产品质量指标,包括粉体混合均匀度、颗粒粘合剂含量、粒径分布以及团聚、破裂行为等,能够帮助快速确定过程操作空间和颗粒生长行为。对两个粘合剂喷淋速率下的造粒过程进行监测。DSS认定粘合剂喷淋过程分为四个阶段:润湿期、成核期、快速生长期和慢速生长期;不同阶段之间的分界点与粘合剂喷淋速度有关。在较高喷淋速率下,颗粒进入成核期和快速生长期所需粘合剂较少,但是对颗粒最终粒径无明显影响。此外,近红外光谱通过测定混合均匀度,确定了粉体的混合终点。建立和求解集成生长、团聚和破裂机理的颗粒过程群体粒数衡算模型程序包,并进行三个案例的实际应用,即AIBN结晶、倾倒粘合剂方式的HSWG和喷淋粘合剂方式的HSWG。AIBN结晶过程,采用结晶PAT平台得到的过程数据对群体粒数衡算模型中生长动力学参数进行估计,对晶体生长行为进行模拟;倾倒粘合剂HSWG,结合筛分实验数据,比较SSK、EKE和BMK三种团聚模型的模拟效果;由造粒PAT平台得到的信息经分析处理后不断流入工艺过程模型模块,用于估算和校准群体粒数衡算模型中的团聚和破裂速率常数,以此持续提高造粒模型精度。另外,本研究还以卡马西平为API,甘露醇和微晶纤维素为稀释剂,研究了分别加入HPMC,HPC,HEC,D-Cellobiose,CMC-Na,PVP,PEG和PVA等八种粘合剂,对HSWG产品组成中卡马西平水合晶型形成的抑制作用,并与结晶体系对比;除此之外,分析了粘合剂对最终产品粒度、球形度、形貌的影响;最后,对产品颗粒进行轴向压缩实验,拟合计算得到颗粒的多重机械性能指标,如杨氏模量、屈服应力、抗张强度、破裂能、弹性极限和破裂极限等,探究晶型、粘合剂种类对颗粒产品机械强度的影响。结果表明,在HSWG中,HPMC能够完全抑制卡马西平水合晶型形成,HPC、HEC、PVP和PVA能够抑制部分转化,而D-Cellobiose、PEG和CMC-Na完全没有抑制作用。整体上看,HSWG过程中粘合剂对卡马西平水合晶型的抑制作用,与结晶体系显示相似的趋势,启示进行HSWG产品晶型控制实验前,可以先通过结晶实验初步定性判断各种粘合剂的抑制作用,以此节省大量API。和不加任何粘合剂的产品相比,HPMC、PEG的加入,最终颗粒平均粒度显著增大;PVA体系与无粘合剂体系粒度相近;CMC-Na和PVP使粒度减小,HEC使粒度减小幅度最大。由制剂中各组分的吸水性能可知,当粘合剂以干粉形式加入时,除经典团聚理论中的影响因素外,颗粒产品粒度与粘合剂的吸水性能有很大关系。