目前在神经胶质瘤、软骨肉瘤以及急性髓性白血病等肿瘤中发现了异柠檬酸脱氢酶 1(isocitrate dehydrogenase 1,IDH1)R132 的各种突变(R132H/Q/C)。野生型IDH1蛋白能催化异柠檬酸(isocitrate)氧化脱羧生成α-酮戊二酸(α-ketoglutarate,α-KG),同时将NADP+转化为NADPH。而这些突变体则获得了另外一种新的酶活,即催化α-KG生成一种肿瘤代谢物—D-2-羟基戊二酸(D-2-hydroxyglutarate,D-2HG)。截止目前,大多数研究主要集中在D-2HG引起肿瘤发生的机理方面。研究表明该小分子与α-KG结构相似,所以会竞争性抑制许多以α-KG为底物的单加氧酶的活性,比如TET家族DNA去甲基化酶被抑制会引起DNA超甲基化,改变细胞分化、细胞存活、细胞增殖,最终导致肿瘤发生。然而,目前尚不清楚IDH1突变是否会引起脂代谢的紊乱。为了揭示IDH1突变在脂代谢中的作用,我们构建了在肝脏特异性敲入IDH1 R132Q突变体的小鼠。我们发现该突变体小鼠不仅脂肪组织减少,而且脂肪酸、甘油三酯含量降低。Western blot检测发现突变体小鼠肝脏中Akt Ser473的磷酸化水平显著下调,且其上游分子PTEN的蛋白水平也明显上调;用可透膜的TFMB-D-2HG处理细胞,也能引起PTEN上调,说明IDH1 R132Q突变体是通过产生D-2HG上调PTEN蛋白。进一步研究发现D-2HG能下调miR-32,而后者则能下调PTEN的mRNA水平。之前有研究报道Akt可以磷酸化SREBP-1c并上调其蛋白水平,由于SREBP-1c是调控脂肪酸合成代谢的最主要的转录因子,因此,我们研究了突变体小鼠肝脏中SREBP-1c的水平及激活情况。我们发现突变体小鼠肝脏中SREBP-1c的蛋白水平明显下调,且在IDH1突变的细胞中过表达Akt可以上调SREBP-1c;相应地,突变体小鼠肝脏中SREBP-1c下游的靶基因Fas,Acly,Acc1,Scd1,Dgat2的转录水平普遍下调。综上所述,我们研究了 IDH1R132Q突变体对脂代谢的影响,发现该突变体产生的D-2HG能通过miR-32-PTEN-Akt-SREBP-1c信号通路抑制脂肪酸的合成代谢。初步揭示了 IDH1突变体引起脂代谢紊乱的机理,为进一步研究携带IDH1突变体的病人出现的代谢紊乱提供了理论依据。