【摘 要】
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肾细胞癌是肾脏最常见的恶性肿瘤,超过25%的肾癌患者在诊断时出现局部晚期或转移性疾病,20-40%的局部原发肿瘤患者出现转移性疾病。放疗和化疗对转移性肾细胞癌患者无效,因此这一群体得不到充分有效的治疗,预后不佳。在过去的十年里,小分子抑制剂、RNA靶向策略、免疫调节药物和基于启动/编辑免疫系统的靶向治疗为转移性肾癌患者带来了希望,但死亡率并没有明显改变,转移性肾癌的治疗仍然是一个严峻的挑战。长链非
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肾细胞癌是肾脏最常见的恶性肿瘤,超过25%的肾癌患者在诊断时出现局部晚期或转移性疾病,20-40%的局部原发肿瘤患者出现转移性疾病。放疗和化疗对转移性肾细胞癌患者无效,因此这一群体得不到充分有效的治疗,预后不佳。在过去的十年里,小分子抑制剂、RNA靶向策略、免疫调节药物和基于启动/编辑免疫系统的靶向治疗为转移性肾癌患者带来了希望,但死亡率并没有明显改变,转移性肾癌的治疗仍然是一个严峻的挑战。长链非编码RNA（Lnc RNAs）是序列长度超过200bp,定位于细胞核或细胞胞质组分的一种绝大多数不能翻译成蛋白的RNA。目前发现它们广泛参与人类疾病,在肿瘤的启动、促进和发展方面表现突出。研究人员发现lnc RNA TUG1、MALAT1和HOTAIR等在肾癌进展中与肿瘤发生和转移密切相关。胃腺癌相关的CD44阳性调控因子基因间长链非编码RNA（GAPLINC）是新近发现的一种能积极参与多种肿瘤发生的lnc RNA。但是GAPLINC在肾细胞癌发生中的功能作用和机制还未见报道。我们应用基因芯片技术检测肾癌组织和正常肾组织中差异表达的lnc RNA,发现了表达差异的GAPLINC。通过细胞增殖、迁移和血管形成实验评价了GAPLINC在体外和体内对肾癌的作用。机制方面,我们通过RNA测序检测GAPLINC沉默后m RNA表达谱的变化和荧光素酶报告实验研究了GAPLINC、mi R-135b-5p和CSF1之间的相互作用,以及通过RNA-pull-down和RNA免疫沉淀（RIP）实验研究了GAPLINC、ILF3和VEGFA之间的关系。我们发现GAPLINC在肾癌组织和细胞系中显著上调,与肾癌患者预后不良有关。在体外和体内,GAPLINC基因的敲除抑制了肾癌的生长。机制上,我们发现GAPLINC通过作为mi R-135b-5p的海绵作用,上调癌基因CSF1的表达促进肾癌的增殖和迁移,通过结合ILF3,稳定VEGFA m RNA,促进肾癌的血管生成。综上所述,GAPLINC可能是一种新的肾癌预后指标和分子治疗靶点。
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