随着测序技术的不断提升,鉴定出的蛋白质突变不断增加,对蛋白质突变的致病性评估与致病机理探究,能够帮助人们发现潜在药物靶点,并为疾病诊断与治疗提供思路。然而,基于分子生物学的一个假设:蛋白质通过结构实现功能,这些研究大部分聚焦于结构蛋白,却忽略了一类没有稳定三维结构的蛋白质—天然无规蛋白。因此,在本论文中,我们运用机器学习的方法提出了适用于无规蛋白的致病性评估算法,并利用CMAP能量项方法开发了精确模拟无规蛋白的分子力场,最后综合致病性评估算法和无规蛋白力场且成功应用于p53蛋白突变分析,这些工作填补了现有对无规蛋白突变的相关研究空白,有助于无规蛋白致病突变的分子机理研究,也为无规蛋白相关药物开发以及疾病治疗提供理论基础。第一部分,我们发现大部分突变致病性评估算法是基于进化保守信息或蛋白质结构,而天然无规蛋白保守性较低且缺乏稳定三维结构,这使得很多算法在分析无规蛋白突变时出现准确率下降或无法应用的问题。针对这些问题,我们设计嵌入特征法对蛋白质序列进行特征提取用于机器学习,建立了端到端的算法框架SDP。在仅有蛋白质序列信息的情况下,该算法仍能快速有效的评估蛋白质突变的致病性,并保持与基于进化保守信息的算法相近的性能。新算法虽可用于大规模筛选无规蛋白突变中关键的致病突变,却无法解释不同突变与疾病的对应关系。因此,我们试图通过动力学模拟探究无规蛋白致病突变导致疾病发生的可能机理,模拟结果的可靠性往往取决于分子力场的精确性,而传统力场常常高估无规蛋白结构的紧密程度,从而影响机制探究。因此,在第二部分我们利用CMAP能量项方法对传统力场OPLS-AA/L进行改进并开发了无规蛋白力场OPLSIDPSFF,测试结果显示OPLSIDPSFF能够产生更精确的无规蛋白构象,重现与实验值更为接近的结果。第三部分,我们综合上述开发的两种方法并应用于p53蛋白的突变分析,新力场的动力学模拟结果验证了致病性评估算法的预测结果,并从结构层面上阐释了无规蛋白突变与疾病的关系。