【摘 要】
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目的:构建小鼠异基因骨髓移植（Allogeneic bone marrow transplantation,Allo-BMT）混合嵌合体（Mixed donor chimerism,MDC）模型,分析影响移植后嵌合水平的因素并建立数学模型,探索供体免疫细胞对植入的作用机制。方法:通过非清髓Allo-BMT联合大剂量后置环磷酰胺构建MDC模型,对构建过程中的123只小鼠进行回顾性研究,对影响其嵌合状
【基金项目】
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上海申康医院发展中心重大疾病临床技能提升项目（16CR1010A）；
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目的:构建小鼠异基因骨髓移植（Allogeneic bone marrow transplantation,Allo-BMT）混合嵌合体（Mixed donor chimerism,MDC）模型,分析影响移植后嵌合水平的因素并建立数学模型,探索供体免疫细胞对植入的作用机制。方法:通过非清髓Allo-BMT联合大剂量后置环磷酰胺构建MDC模型,对构建过程中的123只小鼠进行回顾性研究,对影响其嵌合状态的相关因素进行单因素及多因素Logistic回归分析,并通过R语言进行多元线性回归获得以相关影响因素预测嵌合水平的数学模型。利用单细胞测序分析比较混合嵌合状态和DLI后完全植入状态,受体鼠中细胞因子的变化、骨髓单个核细胞和CD3+T细胞亚群的差异。结果:该模型在移植后第14天呈现混合嵌合,其特点在于第15天供者淋巴细胞（Donor lymphocyte infusion,DLI）输注可显著促进后期供体细胞植入,而PBS对照组植入失败。123只小鼠中MDC和非MDC分别有47[38.21%]只、76[61.79%]只;单因素分析提示小鼠的基线体重（p=0.001,17.87[17.10-18.40]及18.41[17.88-18.96]）、预处理条件TBI（p=0.048）及是否加用环磷酰胺（p=0.16）会影响小鼠的嵌合状态,而移植的细胞数及检测时间对其无明显影响。多因素回归分析示在一定条件下,小鼠基线体重是影响后期嵌合水平的独立因素（OR=0.493,95%CI 0.307-0.791,p=0.003）。经R语言多元线性回归得chimerism=6.09–12×weight（g）+80.03×TBI（Gy）-4.4×cell-counts（×10~7）+0.38×CTX（mg/kg）,R~2=0.5841,p<2.2e-16。与混合嵌合状态相比,单细胞分析示完全植入时受体鼠骨髓中优势细胞亚群为CD8+T细胞和DC;外周血清中有多个细胞因子表达水平上调,包括CCL5、IL-27和IFN-γ等;完全植入后表达IL-27的细胞主要为DC细胞,其配体IL-27Ra主要集中表达在CD8+T细胞表面;高表达IL-27的DC细胞同时也高表达T细胞共刺激因子ICAM1和CD83。结论:本研究建立了Allo-HSCT后混合嵌合体小鼠模型的构建方法,分析影响因素提示受体鼠体重是影响早期嵌合水平的独立因素,并构建了与影响因素相关的混合嵌合体数学模型。该混合嵌合体模型加用DLI有效模拟了临床上Allo-BMT后嵌合率下降应用DLI干预的过程。进一步通过但单细胞技术分析提示DC可能通过分泌IL-27参与了DLI干预过程中T细胞促进HSC植入的作用。
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