TiO2基纳米复合物构建及其乳腺癌治疗可视化应用研究

来源 :中国科学院大学(中国科学院宁波材料技术与工程研究所) | 被引量 : 0次 | 上传用户:weilonglee
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乳腺癌是女性发病率最高的癌症。随着纳米生物医学的发展,具有良好生物相容性与优异光催化性能的TiO2纳米粒子已被广泛地用于乳腺癌的化疗药物递送以及紫外光激发的光疗研究。目前,基于TiO2的乳腺癌治疗存在两个亟待解决的问题:1)作为药物载体的TiO2如何克服乳腺癌的多药耐药性,并实现低毒、高效的全身给药;2)如何克服TiO2光疗需要紫外光作为激发光源这一限制其进一步应用的瓶颈。针对以上问题,本学位论文设计并构建了一系列TiO2基纳米复合物,并创新地将其用于克服乳腺癌细胞多药耐药性、全身给药以及808nm近红外光激发的光热治疗与协同治疗可视化研究。主要研究内容有:1)白TiO2-DOX纳米复合物构建及其治疗多药耐药乳腺癌细胞研究。通过溶胶-凝胶法制备了锐钛矿晶型的TiO2纳米粒子,通过静电吸附方式将临床一线化疗药物阿霉素(Doxocibine,DOX)搭载到TiO2上,形成TiO2/DOX纳米复合物。通过调控药物搭载率使纳米复合物获得最佳稳定性,并将其用于耐药乳腺癌细胞MCF-7/ADM的治疗研究。结果显示,所制备的纳米复合物是一种pH响应的药物控释载体,纳米复合物通过细胞内吞进入溶酶体(pH 4-5)后,药物从TiO2纳米粒子上释放并进入细胞核,从而避免了耐药细胞膜上p-糖蛋白药物泵对药物的外排,提高了药物在细胞核内的聚集。此外,TiO2/DOX纳米复合物表现出更高效的抑制MCF-7/ADM细胞活性,是单独DOX的2.4倍。因此,我们制备的TiO2/DOX纳米复合物有望克服乳腺癌细胞的多药耐药性。2)白TiO2-PEG-DOX纳米复合物增强原位乳腺癌荷瘤小鼠化疗研究。作为药物临床研究前的关键阶段,TiO2纳米载体在荷瘤动物模型上还没有被证明是否有效。本工作以实现动物模型的全身给药为目标,在上一个工作基础上,通过聚乙二醇(Dolyethylene glycol,PEG)对TiO2表面进行包裹以提高TiO2在生理环境的稳定性、减少巨噬细胞的清除,然后将DOX搭载到TiO2上,形成TiO2-PEG-DOX纳米复合物。TiO2-PEG-DOX表征结果显示,相对于上一个工作,包裹PEG后的纳米复合物在pH 5的环境下可释放约80%的药物,而未包裹PEG仅能释放50%的药物。原位乳腺癌荷瘤小鼠模型治疗结果显示,TiO2-PEG-DOX不仅增强了抗肿瘤效果,还降低了药物的全身毒性。本研究率先在动物模型水平上证实TiO2药物载体良好的治疗效果,为进一步发展TiO2基高效、低毒、可控药物载体及其可能的临床转化奠定了实验基础。3)黑TiO2-PEG纳米复合物的构建及808 nm近红外光激发的乳腺癌光热治疗研究。针对白TiO2光动力治疗需要紫外线(诱发突变且组织穿透仅0.8 mm)作为激发光源的问题,我们率先发展了近红外光激发的黑TiO2纳米粒子用于肿瘤光热治疗试剂。实验结果显示,表面大量出现的Ti3+深能级缺陷导致的非辐射复合是黑TiO2光热效应的机理。为了提高黑TiO2在体内的稳定性、降低毒性并避免被巨噬细胞清除,使用PEG对黑TiO2进行包覆,形成黑TiO2-PEG纳米复合物。体内外结果显示,制备的黑TiO2-PEG光热转化效率为40.8%,生物相容性好,在808 nm近红外光照射下能够将乳腺癌模型小鼠的肿瘤完全消融,并且显著延长荷瘤小鼠的生存期。这项工作突破了传统的紫外光激发TiO2肿瘤治疗的问题,推动了TiO2基纳米材料肿瘤诊治应用研究的进一步发展。4)黑TiO2基核壳纳米复合物构建及其乳腺癌光热治疗协同化疗可视化研究。在前三个工作的基础上,进一步设计制备了黑TiO2@mSiO2核壳结构纳米复合物,并搭载DOX,用于光热成像引导的808 nm近红外光激发的光热-化疗联合治疗乳腺癌。实验结果显示,黑TiO2@mSiO2的药物搭载率为5%,与单独黑TiO2(0.5%)相比提高了10倍,并且在弱酸环境与近红外光热作用下,药物释放率达到91.3%,在乳腺癌细胞与荷瘤小鼠模型上均表现出良好的肿瘤抑制作用。以上结果表明,本学位论文制备的黑TiO2@mSiO2核壳纳米复合物不仅克服了TiO2基纳米载体药物搭载率低的缺陷,而且改善了近红外光在肿瘤组织分布不均匀导致的光疗不彻底的问题,因此表现出光热治疗与化疗的协同效果。
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