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随着材料学、生物医药学和临床医学等学科的迅猛发展,纳米药物载体能够将活性药物分子通过吸附或者包埋等方式装载至基质中,保护了药物的活性,提高了药物的生物利用率,因此受到了广泛的关注。其中,聚合物纳米药物载体,具有生物相容性好、稳定性好、表面易修饰可功能化、有效地控释药物等优点,因此有利于改变药物在体内的分布和药物代谢动力学,提高药物的生物利用度和降低药物的毒副作用。肿瘤组织具有生长能力强、对纳米粒子的增强渗透和保留效应(EPR)、与正常组织不同的细胞微环境等特点,因此,理想的抗肿瘤药物输送体系除了材料本身生物相容性好和有效地装载药物,还须满足在血液循环中药物的“零释放”或者“低释放”,当通过EPR效应到达肿瘤部位后,药物能够被快速、充分地释放,从而实现药物的控制释放。环境响应性聚合物纳米药物载体既具有良好的生物相容性、有效地装载药物,又能够响应肿瘤微环境中的刺激因素,有效地调控药物的释放行为。因此,本论文制备了三类新型的环境响应性聚合物纳米药物载体,并研究了其对抗肿瘤药物的负载能力和药物释放的控制能力。具体包括如下三部分：(1)通过1,4-环己烷二甲醇和2,2-二甲氧基丙烷之间的缩合反应合成了可酸降解的聚缩酮PCADK,并在此基础上、通过共聚13.3 mo1%的亲水性二醇1,5-戊二醇得到亲水性较好的聚缩酮PK3。由于PK3具有合适的水解速率,因此以PK3为药物载体,采用水包油包水(W/O/W)复乳法制备了负载阿霉素(DOX)的载药纳米粒子,采用水包油(O/W)单乳法制备了负载紫杉醇(PTX)的载药纳米粒子。结果表明,药物的载药量与包封率取决于载体和药物的质量比。相比于亲水性药物盐酸阿霉素,疏水性药物PTX因其疏水性和采用的单乳化载药粒子制备方法,而具有更高的药物包封率。体外药物释放结果显示负载DOX和负载PTX的两种载药粒子均表现出pH响应的药物释放行为,药物在酸性环境中的释放量远大于在中性环境中的释放量。细胞毒性结果表明空白PK3纳米粒子具有较好的生物相容性,负载DOX和负载PTX的PK3纳米粒子均能够有效地杀死肿瘤细胞。(2)以含有二硫键的N,N’-双(丙烯酰)胱胺(BAC)作为交联剂、甲基丙烯酸(MAA)和大分子聚乙二醇单甲醚甲基丙烯酸酯(PEGMA)为共聚单体,通过水相沉淀聚合方法制备了基于聚N-乙烯基己内酰胺(PVCL)的表面富含PEG的P(VCL-s-s-MAA)-PEG纳米凝胶。合成的P(VCL-s-s-MAA)-PEG纳米凝胶具有明显的温度响应性,其体积相转变温度(VPTT)可通过改变MAA与VCL的质量比、环境的pH值等精确调节。在含有谷胱甘肽(GSH)或者二硫苏糖醇(DTT)的还原性介质中,凝胶粒子内部的二硫键发生还原性断裂,致使凝胶粒子降解为低分子量的线性聚合物。P(VCL-s-s-MAA)-PEG纳米凝胶用作药物载体能够有效地负载抗肿瘤药物阿霉素,体外药物释放结果表明载有DOX的纳米凝胶的药物释放行为具有明显的环境响应性：DOX的累计释放量随着释放介质pH的降低而增加；而当释放介质中含有10 mM还原性GSH,则有95%的DOX被快速地释放出来。细胞毒性结果表明,空白的P(VCL-s-s-MAA)-PEG凝胶粒子具有很好的生物相容性,在一定浓度范围内没有明显表现出对正常组织细胞的损害,而载药的凝胶粒子则对肿瘤细胞表现出明显的细胞毒性,有效地杀死了肿瘤细胞。(3)引入合成的酸水解的缩酮交联剂DMAEP,通过VCL与N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺(HPMA)的水相沉淀共聚合,制备了基于PVCL的酸降解纳米凝胶P(VCL-ketal-HPMA)。合成的P(VCL-ketal-HPMA)纳米凝胶具有明显的温度响应性,通过改变HPMA和VCL的质量比可精确调节凝胶粒子的VPTT。在低pH条件下,凝胶内部网络的缩酮交联单元发生水解,致使凝胶粒子发生解离并形成低分子量的线性聚合物。HPMA纳米凝胶用作药物载体能够有效地负载抗肿瘤药物DOX,体外药物释放结果表明,可降解的P(VCL-ketal-HPMA)纳米凝胶载药体系呈现出pH响应的药物释放行为：在模拟的生理血液环境中(pH7.4),只释放出13%的DOX,实现了药物的低释放；而在模拟的肿瘤细胞溶酶体环境中(pH 5.0),DOX的累积释放百分率则达到96%,远大于相同条件下不可降解的P(VCL-cross-HPMA)纳米凝胶载药体系的DOX累积释放百分率。细胞实验结果也表明,空白的P(VCL-ketal-HPMA)纳米凝胶由于含有聚N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺(PHPMA)具有非常好的生物相容性,载药的P(VCL-ketal-HPMA)凝胶粒子则表现出比不可降解的P(VCL-cross-HPMA)载药凝胶粒子更强的杀死肿瘤细胞的能力。