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目的:近年来人们逐渐认识到,高原上长期低氧的环境可增加心脏对缺血损伤的抵抗力。然而,长期慢性的持续性高原低氧又对机体有很多不利的作用,如右心室肥厚及红细胞增多症。大量研究表明,间歇性低压低氧(Intermittent Hypopiesia Hy Poxia,IHH)除具有慢性持续性低氧的心脏保护作用外,对机体的不良影响也非常低,同时,间歇性低压低氧又是临床低氧的常见形式,如冠心病、睡眠呼吸暂停综合症。因此,IHH日益受到人们的关注。已有研究表明,IHH对机体有很多益处,例如可保护神经及肝脏等器官组织,对慢性阻塞性支气管炎及支气管哮喘有一定辅助治疗作用,也有文献报道IHH可对抗缺血/再灌注所致心功能损伤及心律失常,增强机体对缺血、缺氧的耐受性,但未见对肺动脉高压具有预防及保护作用的研究报道。本实验采用野百合碱(monocrotaline,MCT)诱导雄性SD大鼠肺动脉高压模型,观察IHH对动物模型肺组织及肺血管功能学、形态学的作用,并初步探讨其对肺血管的保护机制,为临床治疗PAH提供新的实验及理论依据。方法:由河北医科大学动物实验研究中心提供的清洁级健康雄性SD大鼠40只,质量(150-200)g,随机分为4组,即正常对照组(CON组)、肺动脉高压组(PAH组)、间歇性低压低氧处理组(IHH组)、IHH+MCT组。CON组的大鼠不进行任何处理,正常饲养28天后直接进行右心室收缩压(right heart systolic pressure,RVSP)和平均肺动脉压力(mean pulmonary artery pressure,m PAP)的测定,计算右心室肥厚指数(right ventricular hypertrophy index,RVHI)并行血管环灌流实验观察血管反应性的改变。PAH组经腹腔注射MCT14天后测RVSP及m PAP,计算RVHI并观察血管反应性的改变。IHH组接受模拟5km海拔高度,每天6h的间歇性低压低氧处理28d后检测RVSP、m PAP,计算RVHI并观察血管反应性的改变。IHH+MCT组先经受28d的IHH后腹腔注射MCT,14天后检测RVSP、m PAP,计算RVHI并观察血管反应性的改变。所有实验数据均采用SPSS 13.0统计软件进行统计学分析,实验结果均为服从正态分布的计量资料,结果以均数±标准差表示。四组数据之间的比较运用单因素方差分析(One-way ANOVA),检验水准α=0.05,P<0.05为差异有统计学意义。结果:1实验动物的死亡情况与一般生长状况1.1死亡情况PAH组死亡2只大鼠,其余各组大鼠均全部存活。1.2一般生长情况PAH组大鼠从腹腔注射MCT后第2周开始体重较CON组减轻,活动量也明显减少,倦卧,喘促,进食量减少。IHH组大鼠的活动度、进食状况及重量均较同期的PAH组有所改善,但较CON组差。大鼠开胸后肉眼可见PAH组大鼠的右心室明显增厚,肺部淤血肿胀,部分伴有胸水、腹水,甚至心包积液。2血流动力学结果2.1各组大鼠m PAP的结果PAH组的m PAP明显高于其他三组,差异均有统计学意义;IHH+MCT组大鼠的m PAP较PAH组显著降低,差异有统计学意义(IHH+MCT:19.45±1.03 vs PAH:35.28±0.94mm Hg,P<0.05);其较CON组的压力水平偏高,但无统计学差异(IHH+MCT:19.45±1.03 vs CON:16.42±0.46mm Hg,P>0.05);IHH组的m PAP与CON组相比稍偏高,但无统计学意义(IHH:17.86±0.42 vs CON:16.42±0.46mm Hg,P>0.05)。2.2各组大鼠RVSP的结果PAH组的RVSP明显高于其他三组,差异均有统计学意义(PAH:45.14±0.62 vs CON:24.46±1.21mm Hg,P<0.05);IHH+MCT组较PAH组显著降低,差异有统计学意义(IHH+MCT:27.58±0.98 vs PAH:45.14±0.62mm Hg,P<0.05),其与CON组的压力水平相比偏高,但无统计学意义(IHH+MCT:27.58±0.98 vs CON:24.46±1.21mm Hg,P>0.05)。IHH组与CON组相比偏高,但无统计学意义(IHH:25.74±1.16 vs CON:24.46±1.21mm Hg,P>0.05)。3右心室肥厚指数(RVHI)的计算PAH组的RVHI明显高于其他三组;与CON相比,野百合碱注射后2周,PAH组大鼠的RVHI明显升高(PAH:48.76±11.7 vs CON:24.43±3.79,P<0.05)。IHH+MCT组大鼠的RVHI较PAH组显著降低,差异有统计学意义(IHH+MCT:25.61±4.18 vs PAH:48.76±11.7,P<0.05);其与CON组的压力水平相比偏高,但尚未达到CON组的压力水平,差异无统计学意义(IHH+MCT:25.61±4.18 vs CON:24.43±3.79,P>0.05);IHH组的RVHI与CON组相比偏高,但无统计学意义(IHH:27.66±4.17vs CON:24.43±3.79,P>0.05)。4低压低氧对肺动脉内皮功能的作用在四个实验组中,苯肾上腺素Phenylephrine(PHE)从10-8mol/L到10-5mol/L均可引起血管的内皮依赖性收缩反应,乙酰胆碱Acetylcholine(ACH)从10-8mol/L到10-5mol/L都可引起血管的内皮依赖性舒张反应,硝普钠Sodium nitropmsside(SNP)从10-8mol/L到10-5mol/L均可引起血管的非内皮依赖性舒张反应,且以上实验药物对血管的收缩及舒张作用都具有浓度依赖性。MCT所诱导的PAH大鼠肺动脉的内皮依赖性血管收缩及舒张反应、非内皮依赖性血管舒张反应较CON组均明显受损,差异有统计学意义(P<0.05);而IHH干预后,可显著改善其受损的内皮依赖性的血管收缩及舒张反应、非内皮依赖性的血管舒张反应,差异有统计学意义(P<0.05)。结论:1 SD大鼠经腹腔注射野百合碱后14天即能形成明显的肺动脉高压模型。2间歇性低压低氧能够有效降低野百合碱诱导的肺动脉高压大鼠升高的平均肺动脉压及右心室收缩压。3间歇性低压低氧能够有效减轻野百合碱诱导的肺动脉高压大鼠的右心室肥厚。4间歇性低压低氧对肺动脉高压大鼠肺血管的内皮依赖性血管收缩及舒张反应、非内皮依赖性血管舒张反应均具有重要保护作用。